Investigando a resistência cerebral à insulina na doença de Alzheimer com insulina intranasal: um estudo de neuroimagem multimodal (Memori³)
Investigando a resistência cerebral à insulina na doença de Alzheimer com administração intranasal de insulina: um estudo de neuroimagem multimodal
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As intervenções farmacológicas atuais visam principalmente os sintomas. Mais recentemente, foram desenvolvidas terapias modificadoras da doença visando a agregação beta-amilóide. Ensaios clínicos randomizados utilizando esses medicamentos (Lacenemab e Donanemab) em pacientes com DA precoce sintomática mostraram um impacto modesto em termos de retardamento do declínio cognitivo e redução de biomarcadores amilóides, associados a efeitos adversos significativos. No entanto, até à data, nenhuma intervenção farmacológica demonstrou reverter a perda da função cognitiva associada à DA, nem prevenir o desenvolvimento da patologia da DA. O risco de desenvolver DA é influenciado por fatores genéticos e adquiridos, que incluem o genótipo APOE e a resistência à insulina. Uma melhor compreensão da associação entre resistência à insulina e DA tem implicações importantes, tanto do ponto de vista fisiopatológico como para fomentar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e preventivas. Estudos observacionais demonstraram inequivocamente a ligação bidirecional entre DA e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Além disso, estudos recentes mostraram que pacientes com DA sem DM2 apresentam sinalização de insulina prejudicada no nível cerebral, o que levou a área a definir a DA como “diabetes tipo 3”. A insulina é um hormônio normalmente sintetizado pelo pâncreas para regular os níveis de glicose no sangue e sua utilização nas células do nosso corpo, incluindo o cérebro. Até o momento, estudos que utilizam a administração intranasal de insulina (INI) para investigar a sinalização cerebral da insulina mostraram variações significativas no sinal BOLD de fMRI e melhora na cognição em indivíduos saudáveis. Em pacientes com DA, a administração crônica de INI durante meses mostrou que retardou significativamente a alteração progressiva do metabolismo cerebral, medida pela tomografia por emissão de pósitrons (PET) com 18-fluorodesoxiglicose (FDG), e reduziu a proporção de tau nos níveis de depósito de amilóides no cérebro. -líquido espinhal (tau-P181 para LCR Aβ42). Tomados em conjunto, estes resultados levantam a possibilidade de que a insulina esteja modificando os processos relacionados à DA. No entanto, os efeitos da administração aguda de INI na função cerebral e na cognição em indivíduos saudáveis e com DA ainda não estão totalmente caracterizados. A INI aguda pode ajudar a identificar processos fisiopatológicos que ocorrem após dose única, principalmente sinalização de insulina e não devido a qualquer evento de exposição a longo prazo (expressão genética ou modulação dos receptores).
PET-FDG é uma técnica de neuroimagem que permite a quantificação do metabolismo cerebral humano. A ressonância magnética (MRI) utiliza um campo magnético para capturar informações estruturais de alta precisão sobre o cérebro humano. A ressonância magnética funcional (fMRI) amplia as capacidades da ressonância magnética tradicional, capturando informações sobre a modulação da perfusão cerebral durante tarefas e estado de repouso. Finalmente, a eletroencefalografia (EEG) permite a aquisição direta e dinâmica da atividade elétrica cortical e permite estudar a conectividade funcional do cérebro.
Utilizando neuroimagem multimodal simultânea (FDG-PET, fMRI, EEG), este projeto de pesquisa terá como objetivo investigar mais detalhadamente a sinalização cerebral in vivo da insulina, explorando os efeitos da administração aguda de INI no acoplamento neurometabólico e neurovascular, e na atividade elétrica cortical, tanto em indivíduos com função cognitiva normal e aqueles afetados por DCL/DA.
Tipo de estudo
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Para o grupo de jovens (grupo 1):
- Homens e mulheres de 21 a 45 anos.
- Mulheres sob contracepção eficaz.
- Para Mulheres, o protocolo do estudo deve ser realizado durante a fase folicular do ciclo menstrual, devido a…
- Os sujeitos devem ser proficientes em fala, leitura e compreensão do francês para serem avaliados na bateria de testes neuropsicológicos.
Para o grupo MCI/AD (grupo 2):
- Homens e mulheres com idade entre 40 e 85 anos.
- Pacientes incluídos no registro do estudo de Neurodegeresência no Hospital Erasme.
- Os pacientes são capazes de fornecer consentimento informado.
- Os pacientes são proficientes em fala, leitura e compreensão do francês, para serem avaliados com a bateria de testes neuropsicológicos.
- Ser diagnosticado com MCI amnéstico ou provável DA leve, de acordo com os critérios clínicos básicos das diretrizes da NIA e da Associação de Alzheimer.
- Se o paciente tiver um medicamento prescrito inibidor da acetilcolinesterase (por exemplo, as doses de donepezil, rivastigmina, galantamina) e/ou memantina devem ser estáveis há pelo menos 1 mês.
Para o grupo 2 – controles pareados (grupo 3):
- Homens e mulheres com idade entre 40 e 85 anos.
- Participantes capazes de fornecer consentimento informado
- Os sujeitos são proficientes em fala, leitura e compreensão do francês, para serem avaliados com a bateria de testes neuropsicológicos.
Critério de exclusão:
Critérios de exclusão relacionados à aquisição de dados de neuroimagem trimodal:
- Cabelo trançado denso ou apertado ou lesões no couro cabeludo, impedindo o posicionamento adequado da tampa EEG.
- Gravidez e/ou amamentação.
- Claustrofobia.
- Componente metálico (por ex. marca-passo) incompatível com a aquisição de ressonância magnética.
- Participantes com mais de 120 kg por questões de radioproteção.
Critérios de exclusão relacionados aos dados demográficos:
- Qualquer condição médica aguda que exigiu hospitalização ou cirurgia nos últimos 6 meses.
- O sujeito participou de uma investigação de ensaio clínico dentro de 1 mês deste estudo.
- Doença psiquiátrica atual ou passada (de acordo com a Mini International Neuropsychiatric Interview [MINI])
- Para participantes saudáveis (grupos 1 e 3), ter parente de primeiro grau com início de demência antes dos 65 anos (Alzheimer, doença com corpos de Lewy, Parkinson)
- Demência (pontuações no Mini-Exame do Estado Mental [MEEM] ≤ 20) para os grupos 2 e 3.
- Pontuação CDR ≥2, que será avaliada antes da inclusão pelo investigador para os grupos 2 e 3.
- Abuso atual de drogas recreativas ou álcool.
- Doença sistêmica grave que possa interferir na condução do estudo.
- Com base na seleção de Demência por causas neurológicas, Pontuação de Isquemia de Hachinski > 4 (55).
Critérios de exclusão relacionados ao uso do INI como ME:
- Estar sob tratamento com corticosteróides (tratamento não tópico)
- Estar sob pílula anticoncepcional contendo etinilestradiol.
- O sujeito tem alergia ao ME.
- História de distúrbio hemorrágico.
- O uso de anticoagulantes varfarina (Coumadin) ou dabigatrana (Pradaxa)
- Fazer terapia hormonal (por exemplo, pós-menopausa, tratamento oncológico…)
- DM tipo 1 ou DM tipo 2 tratado com insulina.
- História de hipoglicemia grave.
- Participante sob qualquer tratamento intranasal crônico.
Critérios suscetíveis de adiar a inclusão no estudo:
- Nariz entupido ou escorrendo.
- Infecção atual de ouvidos, nariz e garganta (ENT).
- Febre nas últimas 24 horas.
- Consumo de cafeína nas últimas 24 horas.
- Período de jejum inferior a 12h antes das visitas do estudo.
- Deficiência de sono na noite anterior aos dias de estudo, conforme avaliado pelo Pittsburgh Survey
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Insulina intranasal e depois Placebo
No primeiro dia, o participante receberá Insulina Intranasal (100 UI de insulina / ml) 2 sprays representando 0,8 ml em cada narina para atingir 1,6 ml (dose total = 160UI) O participante do segundo dia receberá Placebo Intranasal, que é solução salina (Nacl 0,9%). 2 sprays representando 0,8 ml em cada narina para atingir 1,6 ml |
Uma linha venosa será instalada e uma tampa EEG compatível com ressonância magnética (32 eletrodos de couro cabeludo) será instalada com gel condutor entre o couro cabeludo e o eletrodo. Os participantes receberão 2 spray intranasal. Os participantes serão então instalados na câmera PET/MRI. 30 minutos após a administração do INI, uma infusão contínua de FDG será iniciada, juntamente com aquisição dinâmica de PET durante o registro de sequências de EEG e fMRI. O participante será solicitado a descansar, com os olhos abertos e acordado para permanecer acordado durante os 55 minutos. Ao final da aquisição dos dados de neuroimagem, os participantes serão liberados do EEG Cap e serão submetidos à avaliação neuropsicológica. A parte final da avaliação neuropsicológica será realizada na semana seguinte, por telefone. O tempo total de estudo para cada dia de digitalização será em torno de 3h.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Placebo e depois insulina intranasal
No primeiro dia, o participante receberá Placebo Intranasal, que é solução salina (Nacl 0,9%). 2 sprays representando 0,8 ml em cada narina para atingir 1,6 ml No segundo dia, o participante receberá Insulina Intranasal (100 UI de insulina/ml) 2 sprays representando 0,8 ml em cada narina para atingir 1,6 ml (dose total = 160UI) |
Uma linha venosa será instalada e uma tampa EEG compatível com ressonância magnética (32 eletrodos de couro cabeludo) será instalada com gel condutor entre o couro cabeludo e o eletrodo. Os participantes receberão 2 spray intranasal. Os participantes serão então instalados na câmera PET/MRI. 30 minutos após a administração do INI, uma infusão contínua de FDG será iniciada, juntamente com aquisição dinâmica de PET durante o registro de sequências de EEG e fMRI. O participante será solicitado a descansar, com os olhos abertos e acordado para permanecer acordado durante os 55 minutos. Ao final da aquisição dos dados de neuroimagem, os participantes serão liberados do EEG Cap e serão submetidos à avaliação neuropsicológica. A parte final da avaliação neuropsicológica será realizada na semana seguinte, por telefone. O tempo total de estudo para cada dia de digitalização será em torno de 3h.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Efeitos da administração de INI nos dados de FMRI nos 3 grupos
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Para dados fRMI do cérebro: variação do sinal BOLD (unidade arbitrária de uma alteração percentual da linha de base).
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final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Efeitos da administração de INI nos dados padronizados regionais do PET-FDG nos 3 grupos
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Para PET-FDG cerebral: valor regional de SUV (taxa de captação padronizada). O SUV é uma razão matematicamente derivada da concentração de radioatividade tecidual em um momento em uma região específica de interesse e a dose injetada de radioatividade por quilograma de peso corporal do paciente
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final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Efeitos da administração do INI nos dados globais do PET-FDG nos 3 grupos
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Para PET-FDG cerebral: análise de mapeamento paramétrico estatístico (SPM) para comparação de grupos baseados em voxel e correlações múltiplas (pontuação t)
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final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Efeitos da administração do INI nos dados de conectividade do EEG nos 3 grupos
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Mudanças de conectividade (índice SmallWorldness σ, um método quantitativo para determinar a equivalência de rede canônica)
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final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Efeitos da administração de INI nos dados da banda de frequência do EEG nos 3 grupos
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Análise de espectro da potência (potência do sinal EEG (µV²/Hz) plotada em relação à banda de frequência em Hz)
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final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Impacto do gênero nas respostas à administração de insulina intranasal
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Co-análise do endpoint primário: esta variável será incluída como covariável na análise de grupo e população (masculino ou feminino)
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final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Impacto do status genético da APOE (apolipoproteína E) nas respostas à administração de insulina intranasal
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Co-análise do endpoint primário: esta variável será incluída como covariável na análise de grupo e população (portador, homozigoto, não portador)
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final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Impacto dos escores de resistência à insulina (Escala de Avaliação do Modelo Homeostático de Resistência à Insulina (HOMA-IR)), nas respostas à administração de insulina intranasal
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Co-análise do endpoint primário: esta variável será incluída como covariável na análise de grupo e populacional. faixa mais alta de HOMA-IR indica maior resistência à insulina. Esta escala é uma proporção: Glicemia em jejum (mmol/L) * Insulinemia em jejum (mui/mL)/22,5. Os pontos de corte são definidos com valor <1,0 para sujeito não resistente. >1,9 para resistência à insulina e >2,9 para alta resistência à insulina. |
final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Impacto da administração intranasal de insulina na cognição e na memória episódica
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Dados Neuropsicológicos: Uma bateria em francês para "Recordação Livre e Recall com Pistas - 16" (RL-RI-16) Os sujeitos obtêm uma pontuação global de 0 a 144; uma pontuação mais alta significa função de memória mais bem preservada.
Essas pontuações são então ajustadas aos dados existentes e o desvio do sujeito é calculado em pontuação z estatística.
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final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Impacto da administração intranasal de insulina na atenção/varredura visual
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Dados neuropsicológicos: O teste de atenção será avaliado com testes de uma Bateria de Testes de Atenção, validada em francês, avaliando a atenção do sujeito. É utilizada a varredura visual de um arranjo matricial de 5 x 5 estímulos, com o objetivo de detectar se esse arranjo inclui um estímulo crítico ou não. Uma chave de reação é utilizada para a resposta “presente” e outra para a resposta “não presente”. A pontuação T é calculada para linha e coluna, em comparação com um banco de dados ajustado para idade. |
final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Impacto da administração de insulina intranasal na atenção/flexibilidade mental
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Dados neuropsicológicos: Este teste é uma tarefa de “mudança de cenário”. Uma letra e um número são apresentados simultaneamente à direita e à esquerda do centro da tela. O sujeito possui duas teclas de reação, uma à esquerda e outra à direita. A tarefa é pressionar a tecla de reação correspondente ao lado em que aparece o estímulo alvo. Os escores T são calculados a partir dos tempos de reação, comparados com um banco de dados ajustado para a idade. |
final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Impacto da administração intranasal de insulina na atenção/inibição.
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Dados neuropsicológicos: Os testes de atenção serão avaliados com testes da Bateria de Testes de Atenção, validados em francês, avaliando a atenção do sujeito. Os tempos de reação e erros são registrados em um teste simples de Go/No-go com dois estímulos ""+"" e ""x"", dos quais apenas um (o ""x"") é crítico Os escores T são calculados a partir do tempo de reação, comparados com um banco de dados ajustado para a idade. |
final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Impacto da administração INI na memória espacial
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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O teste de memória espacial será avaliado com o teste RUCHE-M (teste Ruche Modificado). A pontuação é de 1 ponto para cada quadrado reproduzido com precisão na fase de aprendizagem; a mesma pontuação será aplicada para o recall de 5 vezes (total de 50 pontos). Para a pontuação da prova de reconhecimento é atribuído 10/10 caso o participante encontre a grelha correta. 1 ponto é subtraído para cada falha. Uma pontuação mais baixa é atribuída ao menor desempenho na memória visual. |
final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Impacto da administração INI no desempenho global da memória
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Pontuação variando de 0 a teoricamente infinito, definida como o quanto um sujeito conseguiu memorizar em informações seriadas.
Uma pontuação mais alta significa maior desempenho no aprendizado de memória sequencial.
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final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Impacto da administração do INI na fluência
Prazo: final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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A pontuação vai de 0 a teoricamente 120; a quantidade de nomes que um sujeito pode apresentar começando pela mesma letra. O desempenho reflete-se diretamente na pontuação; pontuações mais altas relatam desempenhos mais altos. |
final da aquisição para cada grupo (cada grupo de 30 indivíduos estimado em 12 semanas após a aquisição do primeiro sujeito)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Gil Leurquin-Sterk, MD,PhD, Nuclear Medicine department of H.U.B. site Erasme.
- Cadeira de estudo: Xavier De Tiège, MD,PhD, Laboratoire de Neuroanatomie et Neuroimagerie translationnelles Université Libre de Bruxelles
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, Liu E, Molinuevo JL, Montine T, Phelps C, Rankin KP, Rowe CC, Scheltens P, Siemers E, Snyder HM, Sperling R; Contributors. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-562. doi: 10.1016/j.jalz.2018.02.018.
- Craft S, Baker LD, Montine TJ, Minoshima S, Watson GS, Claxton A, Arbuckle M, Callaghan M, Tsai E, Plymate SR, Green PS, Leverenz J, Cross D, Gerton B. Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment: a pilot clinical trial. Arch Neurol. 2012 Jan;69(1):29-38. doi: 10.1001/archneurol.2011.233. Epub 2011 Sep 12.
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- Steen E, Terry BM, Rivera EJ, Cannon JL, Neely TR, Tavares R, Xu XJ, Wands JR, de la Monte SM. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer's disease--is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis. 2005 Feb;7(1):63-80. doi: 10.3233/jad-2005-7107.
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- Wu S, Stogios N, Hahn M, Navagnanavel J, Emami Z, Chintoh A, Gerretsen P, Graff-Guerrero A, Rajji TK, Remington G, Agarwal SM. Outcomes and clinical implications of intranasal insulin on cognition in humans: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2023 Jun 28;18(6):e0286887. doi: 10.1371/journal.pone.0286887. eCollection 2023.
- Schmid V, Kullmann S, Gfrorer W, Hund V, Hallschmid M, Lipp HP, Haring HU, Preissl H, Fritsche A, Heni M. Safety of intranasal human insulin: A review. Diabetes Obes Metab. 2018 Jul;20(7):1563-1577. doi: 10.1111/dom.13279. Epub 2018 Apr 6.
- Hallschmid M. Intranasal Insulin for Alzheimer's Disease. CNS Drugs. 2021 Jan;35(1):21-37. doi: 10.1007/s40263-020-00781-x. Epub 2021 Jan 30.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Transtornos Mentais, Desordem Mental
- Doenças Metabólicas
- Distúrbios Neurocognitivos
- Distúrbios do Metabolismo da Glicose
- Distúrbios Cognitivos
- Demência
- Tauopatias
- Doenças Neurodegenerativas
- Hiperinsulinismo
- Disfunção cognitiva
- Doença de Alzheimer
- Resistência a insulina
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Agentes hipoglicemiantes
- Insulina
Outros números de identificação do estudo
- SRB2023-183
- 2023-508203-20-00 (Ctis)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- CIF
- CSR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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