贝伐珠单抗、丝普利单抗联合重组突变型人肿瘤坏死因子(rmhTNF-NC)治疗恶性腹水的疗效

纳入标准：

• 年龄≥18岁，性别不限；
• 经组织学或细胞学证实源自消化系统肿瘤的恶性腹水（经腹水细胞学证实恶性或临床经影像学和症状诊断为腹膜转移瘤）；

• 腹腔积液量超过中等量、初始治疗失败或已接受常规化疗药物和/或生物反应调节剂静脉注射治疗的患者。 中度腹水定义为：

  • B超检查平卧位腹水≥3cm；
  • 伴有临床症状（胸闷、气短、腹胀不适，研究人员判断与腹腔积液有关）；
• ECOG身体状况为0-2；
• 预计生存时间>3个月；
• 心肺功能基本正常；

• 为了获得足够的器官功能，受试者必须满足以下实验室标准：

  • 外周血显像：WBC≥4.0×109/L， PLT≥80×109/L，血红蛋白≥90g/L；
  • 肾功能：血清肌酐≤2×ULN且肌酐清除率（按Cockcroft-Gault公式计算）≥40ml/min；
  • 肝功能：总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；或总胆红素>ULN但直接胆红素≤ULN；天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（肝转移患者ALT或AST≤5×ULN）；
  • 良好的凝血功能，定义为国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN；
• 促甲状腺激素（TSH）≤ULN；若异常，应调查T3、T4水平及临床表现，可纳入非急性活动性综合评估；
• 在研究治疗期间以及研究治疗期结束后6个月内需要使用医学认可的避孕方法（例如宫内节育器、避孕药或避孕套）的非手术绝育或育龄女性患者；未进行绝育手术的育龄妇女在研究入组前 7 天内血清或尿液 HCG 必须呈阴性。 并且必须是非哺乳期；对于其伴侣为育龄女性的男性，试验期间和最后一次服用研究药物后6个月内应采取有效的避孕措施；
• 自愿参加本研究，依从性良好，签署书面知情同意书，并能配合随访观察。

排除标准：

• 对肿瘤坏死因子及其衍生物、贝伐珠单抗类似物和 Serplulimab 过敏史；
• 初次用药前5年内诊断出消化道肿瘤以外的恶性肿瘤（不包括根治性皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状上皮癌和/或根治性切除后的原位癌）；
• 初次给药前 7 天内接受过任何其他研究性药物治疗或参加过介入性临床研究；或首次使用研究药物前7天内接受过抗肿瘤药物治疗（包括具有抗肿瘤适应症的中草药）；
• 研究期间不想采取避孕措施的孕妇或哺乳期妇女、育龄妇女；或者男方在治疗期间及接下来的1年内不愿意采取有效的避孕措施；
• 重要器官功能明显受损；
• 有明显出血倾向的患者；
• 临床上显着或不受控制的心脏病，包括不稳定心绞痛、首次给药前 6 个月内的急性心肌梗塞、纽约心脏协会 III/IV 级充血性心力衰竭和不受控制的心律失常（允许佩戴起搏器或有心脏起搏器的受试者）心房颤动且心率控制良好）；
• 存在研究者认为具有临床意义的心电图变化或病史；筛查QTcF间期>480 ms，有室内阻滞（QRS间期>120 ms）的受试者可以用JTc间期代替QTc间期（如果用JTc代替QTc，JTc必须≤340 ms）；
• 高血压未控制，经最佳治疗后收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg，有高血压危象或高血压脑病病史；
• 未得到控制的严重急性感染；患者发热（>38℃），或有化脓性、慢性感染，伤口延长不愈合；
• 经影像学证实有包裹性腹腔积液的患者；腹部感染的明确诊断；
• 急性或慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者，乙型肝炎病毒（HBV）DNA>2000IU/ml或104拷贝/ml；丙型肝炎病毒（HCV）RNA>103拷贝/ml；乙型肝炎表面抗原（HbsAg）和抗HCV抗体均呈阳性。 核苷酸抗病毒治疗后，低于上述标准者可入组。 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史或确诊的免疫检测结果呈阳性；
• 入组前3个月内有明显出血倾向或病史的患者（3个月内出血>30 mL、呕血、大便、便血）、咯血（4周内新鲜血>5 mL）；有遗传性或获得性出血或凝血障碍病史的人。 3个月内有临床上明显的出血症状或明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡等；入组前 6 周存在动脉或静脉血栓性疾病；
• 已知异体器官移植和异体造血干细胞移植史；
• 在第一剂研究治疗前 4 周内进行过重大外科手术（开颅手术、开胸手术或剖腹手术）或预计在研究治疗期间需要进行重大手术；
• 毒性和/或大手术并发症在开始治疗前尚未完全恢复；
• 怀孕或哺乳的女性，或预计在从筛选访视到完成安全性随访的研究期间怀孕或分娩的女性（男性受试者至最后一次给药后90天）；
• 首次给予研究药物前 4 周内接受放射治疗。 受试者必须已从与辐射相关的毒性中完全康复，无需皮质类固醇治疗，从而证实排除放射性肺炎。 对于非中枢神经系统疾病的姑息性放疗，允许有 2 周的洗脱期；
• 患有无法控制的神经、精神疾病或精神障碍，依从性差，无法配合和描述对治疗的反应的患者；未控制的原发性脑肿瘤或中枢神经转移瘤患者，有明显颅高压或神经精神症状；
• 研究人员认为还有其他不适合参加该实验的情况。