A eficácia de bevacizumabe e serplulimabe combinados com fator de necrose tumoral humano mutante recombinante (rmhTNF-NC) no tratamento de ascite maligna

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 anos, sexo ilimitado;
• Ascite maligna confirmada por histologia ou citologia como originária de tumores do sistema digestivo (maligna confirmada por citologia de ascite ou diagnosticada clinicamente como metástases peritoneais por imagem e sintomas);

• Pacientes com quantidade de líquido abdominal superior a moderada, que falharam no tratamento inicial ou foram tratados com medicamentos quimioterápicos convencionais e/ou moduladores de resposta biológica por via intravenosa. Ascite moderada é definida como:

  • Exame ultrassonográfico B de ascite ≥3cm em posição deitada;
  • Acompanhada de sintomas clínicos (aperto no peito, falta de ar, distensão e desconforto abdominal, que foram julgados pelos pesquisadores como relacionados ao acúmulo de líquido abdominal);
• O estado físico ECOG é 0-2;
• Tempo de sobrevivência esperado >3 meses;
• A função cardiopulmonar é basicamente normal;

• Para o funcionamento adequado dos órgãos, os indivíduos devem atender aos seguintes critérios laboratoriais:

  • Imagem de sangue periférico: WBC≥4,0×109/L, PLT≥80×109/L, Hb≥90g/L;
  • Função renal: creatinina sérica ≤2×ULN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥40 ml/min;
  • Função hepática: bilirrubina total ≤1,5× limite superior do valor normal (LSN); Ou bilirrubina total >LSN, mas bilirrubina direta ≤ LSN; Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (ALT ou AST ≤5×ULN em pacientes com metástase hepática);
  • Boa função de coagulação, definida como razão padronizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​vezes o LSN;
• Hormônio estimulador da tireoide (TSH) ≤ULN; Se anormais, os níveis de T3 e T4 e as manifestações clínicas devem ser investigados, e uma avaliação abrangente da atividade não aguda pode ser incluída;
• Esterilização não cirúrgica ou pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva que são obrigados a usar um método contraceptivo clinicamente aprovado (como DIU, pílula anticoncepcional ou preservativo) durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após o final do período de tratamento do estudo; Mulheres em idade reprodutiva que não foram esterilizadas cirurgicamente tiveram que ser negativas para HCG sérico ou urinário nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo. E deve ser período sem lactação; Para homens cujas parceiras são mulheres em idade fértil, contracepção eficaz deve ser usada durante o ensaio e dentro de 6 meses após a última administração do medicamento em estudo;
• Inscrito voluntariamente neste estudo, com boa adesão, assinado consentimento informado por escrito e capaz de cooperar com a observação de acompanhamento.

Critério de exclusão:

• História de alergia ao fator de necrose tumoral e seus derivados, análogos do bevacizumabe e Serplulimabe;
• Outras doenças malignas além das neoplasias do trato digestivo foram diagnosticadas 5 anos antes da administração inicial (excluindo carcinoma basocelular radical da pele, carcinoma epitelial escamoso da pele e/ou carcinoma in situ após ressecção radical);
• Recebeu qualquer outra terapia medicamentosa experimental ou participou de um investigador clínico intervencionista nos 7 dias anteriores à dosagem inicial; Ou recebeu tratamento com medicamentos antitumorais (incluindo fitoterapia chinesa com indicação antitumoral) nos 7 dias anteriores ao primeiro uso do medicamento do estudo;
• Mulheres grávidas ou lactantes, mulheres em idade fértil que não quiseram usar métodos contraceptivos durante o período do estudo; Ou o homem não está disposto a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante o ano seguinte;
• Danos significativos à função de órgãos importantes;
• Pacientes com evidente tendência a sangramento;
• Doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo angina de peito instável, enfarte agudo do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose, insuficiência cardíaca congestiva Classe III/IV da New York Heart Association e arritmia não controlada (em indivíduos que podem usar um pacemaker ou que têm fibrilação atrial e frequência cardíaca bem controlada);
• Presença de alterações no ECG ou histórico médico que os investigadores considerem clinicamente significativos; Intervalo de triagem QTcF >480 ms, indivíduos com bloqueio interno (intervalo QRS >120 ms) podem usar intervalo JTc em vez de intervalo QTc (se JTc for usado em vez de QTc, JTc deve ser ≤340 ms);
• Hipertensão não controlada, pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg após tratamento médico otimizado, história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
• Infecção aguda grave que não está controlada; O paciente está com febre (> 38℃), ou tem infecção supurativa e crônica, e a ferida é prolongada e não cicatriza;
• Pacientes com derrame abdominal encapsulado confirmado por exames de imagem; Um diagnóstico definitivo de infecção abdominal;
• Pessoas infectadas com hepatite B ou hepatite C aguda ou crônica ativa, DNA do vírus da hepatite B (HBV) >2.000 UI/ml ou 104 cópias/ml; RNA do vírus da hepatite C (HCV) > 103 cópias/ml; O antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) e os anticorpos anti-HCV foram ambos positivos. Após a terapia antiviral com nucleotídeos, aqueles que estivessem abaixo dos critérios acima poderiam ser incluídos no grupo. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou resultado de imunoteste positivo confirmado;
• Pacientes com evidência óbvia de tendência ou história de sangramento nos 3 meses anteriores à inscrição (hemorragia >30 mL em 3 meses, hematêmese, fezes e sangue nas fezes), hemoptise (>5 mL de sangue fresco em 4 semanas); Pessoas com histórico de distúrbios hemorrágicos ou de coagulação hereditários ou adquiridos. Apresentar sintomas de sangramento clinicamente significativos ou tendência definitiva a sangramento dentro de 3 meses, como sangramento gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc.; Doença trombótica arterial ou venosa estava presente 6 semanas antes da inscrição;
• História conhecida de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;
• Foi submetido a um procedimento cirúrgico de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) nas 4 semanas anteriores à primeira dose da terapia do estudo ou com previsão de necessidade de cirurgia de grande porte durante a terapia do estudo;
• As complicações de toxicidade e/ou cirurgia de grande porte não foram totalmente recuperadas antes do início do tratamento;
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando, ou que devem engravidar ou dar à luz durante o período do estudo, desde as visitas de triagem até a conclusão das visitas de acompanhamento de segurança (indivíduos do sexo masculino até 90 dias após a última dosagem);
• A radioterapia foi recebida 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado totalmente das toxicidades relacionadas à radiação sem a necessidade de terapia com corticosteróides, confirmando a exclusão da pneumonia por radiação. Para radioterapia paliativa para doenças não relacionadas ao SNC, é permitido um período de eliminação de 2 semanas;
• Pacientes com doença neurológica, doença mental ou transtorno mental incontroláveis, baixa adesão, incapazes de cooperar e descrever a resposta ao tratamento; Pacientes com tumor cerebral primário não controlado ou metástases do sistema nervoso central, com hipertensão craniana evidente ou sintomas neuropsiquiátricos;
• Existem outras condições que os pesquisadores consideram inadequadas para participar deste experimento.