La eficacia de bevacizumab y serplulimab combinados con el factor de necrosis tumoral humano mutante recombinante (rmhTNF-NC) en el tratamiento de la ascitis maligna

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años, género ilimitado;
• Ascitis maligna confirmada por histología o citología como originada en tumores del sistema digestivo (maligna confirmada por citología de ascitis o diagnosticada clínicamente como metástasis peritoneal mediante imágenes y síntomas);

• Pacientes con más de una cantidad moderada de líquido abdominal, en los que ha fracasado el tratamiento inicial o han sido tratados con fármacos de quimioterapia convencional y/o moduladores de la respuesta biológica por vía intravenosa. La ascitis moderada se define como:

  • B examen ecográfico de ascitis ≥3 cm en posición acostada;
  • Acompañado de síntomas clínicos (opresión en el pecho, dificultad para respirar, distensión abdominal y malestar, que los investigadores consideraron relacionados con la acumulación de líquido abdominal);
• El estado físico ECOG es 0-2;
• Tiempo de supervivencia esperado >3 meses;
• La función cardiopulmonar es básicamente normal;

• Para una función adecuada de los órganos, los sujetos deben cumplir los siguientes criterios de laboratorio:

  • Imágenes de sangre periférica: WBC≥4.0×109/L, PLT≥80×109/L, Hb≥90g/L;
  • Función renal: creatinina sérica ≤2×LSN y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥40 ml/min;
  • Función hepática: bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior del valor normal (LSN); O bilirrubina total > LSN pero bilirrubina directa ≤ LSN; Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×LSN (ALT o AST ≤5×LSN en pacientes con metástasis hepática);
  • Buena función de coagulación, definida como índice estandarizado internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​veces el LSN;
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤LSN; Si son anormales, se deben investigar los niveles de T3 y T4 y las manifestaciones clínicas, y se puede incluir una evaluación integral de la actividad no aguda;
• Esterilización no quirúrgica o pacientes femeninas en edad reproductiva que deben utilizar un método anticonceptivo médicamente aprobado (como un DIU, píldora anticonceptiva o condón) durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después del final del período de tratamiento del estudio; Las mujeres en edad reproductiva que no fueron esterilizadas quirúrgicamente debían tener resultados negativos para HCG en suero u orina dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio. Y debe ser un período sin lactancia; Para los hombres cuyas parejas sean mujeres en edad fértil, se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el ensayo y dentro de los 6 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio;
• Inscrito voluntariamente en este estudio, con buen cumplimiento, consentimiento informado por escrito firmado y capaz de cooperar con la observación de seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Historia de alergia al factor de necrosis tumoral y sus derivados, análogos de bevacizumab y Serplulimab;
• Las enfermedades malignas distintas de las neoplasias del tracto digestivo se diagnosticaron dentro de los 5 años anteriores a la administración inicial (excluyendo el carcinoma radical de células basales de la piel, el carcinoma epitelial escamoso de la piel y/o el carcinoma in situ después de una resección radical);
• Recibió cualquier otra terapia con medicamentos en investigación o participó en un investigador clínico intervencionista dentro de los 7 días anteriores a la dosis inicial; O recibió tratamiento con medicamentos antitumorales (incluidas hierbas medicinales chinas con indicación antitumoral) dentro de los 7 días anteriores al primer uso del fármaco del estudio;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia, mujeres en edad fértil que no quisieron utilizar anticonceptivos durante el período de estudio; O el hombre no está dispuesto a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante el año siguiente;
• Daño significativo a la función de órganos importantes;
• Pacientes con evidente tendencia hemorrágica;
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, incluida angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis, insuficiencia cardíaca congestiva Clase III/IV de la New York Heart Association y arritmia no controlada (en sujetos a los que se les permite usar un marcapasos o tienen fibrilación auricular y tener una frecuencia cardíaca bien controlada);
• Presencia de cambios en el ECG o antecedentes médicos que los investigadores consideren clínicamente significativos; Intervalo QTcF de detección >480 ms, los sujetos con bloqueo interior (intervalo QRS >120 ms) pueden usar el intervalo JTc en lugar del intervalo QTc (si se usa JTc en lugar de QTc, JTc debe ser ≤340 ms);
• Hipertensión no controlada, presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg después de un tratamiento médico óptimo, antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;
• Infección aguda grave que no está bajo control; El paciente tiene fiebre (> 38 ℃), o tiene infección supurativa y crónica, y la herida es prolongada y no cicatriza;
• Pacientes con derrame abdominal encapsulado confirmado por imágenes; Un diagnóstico definitivo de infección abdominal;
• Personas infectadas con hepatitis B o hepatitis C activa aguda o crónica, ADN del virus de la hepatitis B (VHB)> 2000 UI/ml o 104 copias/ml; ARN del virus de la hepatitis C (VHC) > 103 copias/ml; El antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) y los anticuerpos anti-VHC fueron positivos. Después de la terapia antiviral de nucleótidos, aquellos que cumplieron con los criterios anteriores podrían incluirse en el grupo. Un historial conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o un resultado positivo confirmado de una inmunoprueba;
• Pacientes con evidencia evidente de tendencia o antecedentes hemorrágicos en los 3 meses anteriores a la inscripción (hemorragia >30 ml en 3 meses, hematemesis, heces y sangre en las heces), hemoptisis (>5 ml de sangre fresca en 4 semanas); Personas con antecedentes de trastornos hemorrágicos o de coagulación hereditarios o adquiridos. Tiene síntomas hemorrágicos clínicamente significativos o tendencia hemorrágica definida dentro de los 3 meses, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, etc.; La enfermedad trombótica arterial o venosa estuvo presente 6 semanas antes de la inscripción;
• Historia conocida de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas;
• Se sometió a un procedimiento quirúrgico mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio o se esperaba que requiriera una cirugía mayor durante la terapia del estudio;
• Las complicaciones de toxicidad y/o cirugía mayor no se han recuperado completamente antes de iniciar el tratamiento;
• Mujeres que están embarazadas o amamantando, o que se espera que queden embarazadas o den a luz durante el período del estudio desde las visitas de selección hasta la finalización de las visitas de seguimiento de seguridad (hombres hasta 90 días después de la última dosis);
• La radioterapia se recibió dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado completamente de las toxicidades relacionadas con la radiación sin necesidad de terapia con corticosteroides, lo que confirma el descarte de neumonía por radiación. Para la radioterapia paliativa para enfermedades no relacionadas con el SNC, se permite un período de lavado de 2 semanas;
• Pacientes con enfermedades neurológicas, mentales o trastornos mentales incontrolables, mal cumplimiento, incapaces de cooperar y describir la respuesta al tratamiento; Pacientes con tumor cerebral primario no controlado o metástasis del sistema nervioso central, con hipertensión craneal evidente o síntomas neuropsiquiátricos;
• Existen otras condiciones que los investigadores consideran inapropiadas para participar en este experimento.