Эффективность бевацизумаба и серплюлимаба в сочетании с рекомбинантным мутантным фактором некроза опухоли человека (rmhTNF-NC) в лечении злокачественного асцита

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет, пол не ограничен;
• Злокачественный асцит, подтвержденный гистологически или цитологически, как происходящий из опухолей пищеварительной системы (злокачественный, подтвержденный цитологическим исследованием асцита или клинически диагностированный как перитонеальные метастазы на основании визуализации и симптомов);

• Пациенты с более чем умеренным количеством жидкости в брюшной полости, у которых первоначальное лечение оказалось неэффективным или которые лечились обычными химиотерапевтическими препаратами и/или модуляторами биологического ответа внутривенно. Умеренный асцит определяется как:

  • Б ультразвуковое исследование асцита ≥3 см в положении лежа;
  • Сопровождается клиническими симптомами (теснение в груди, одышка, вздутие живота и дискомфорт, которые, по мнению исследователей, связаны с накоплением жидкости в брюшной полости);
• Физический статус по ECOG 0-2;
• Ожидаемое время выживания >3 месяцев;
• Сердечно-легочная функция в основном нормальная;

• Для адекватной функции органов субъекты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:

  • Визуализация периферической крови: лейкоциты≥4,0×109/л, PLT≥80×109/л, Hb≥90г/л;
  • Функция почек: креатинин сыворотки ≤2×ВГН и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥40 мл/мин;
  • Функция печени: общий билирубин ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН); Или общий билирубин > ВГН, но прямой билирубин ≤ ВГН; Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН (АЛТ или АСТ ≤5×ВГН у пациентов с метастазами в печени);
  • Хорошая функция свертывания крови, определяемая как международное стандартизированное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) в 1,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
• Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ВГН; В случае отклонения от нормы следует исследовать уровни Т3 и Т4 и клинические проявления, а также можно включить комплексную оценку неострой активности;
• Нехирургическая стерилизация или пациентки репродуктивного возраста, которым необходимо использовать одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, ВМС, противозачаточные таблетки или презерватив) в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после окончания периода исследуемого лечения; Женщины репродуктивного возраста, которые не подвергались хирургической стерилизации, должны были иметь отрицательный результат на ХГЧ в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование. И это должен быть нелактационный период; Мужчинам, партнерами которых являются женщины детородного возраста, следует использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата;
• Добровольно зачислен в это исследование, с хорошим соблюдением требований, подписал письменное информированное согласие и способен сотрудничать в последующем наблюдении.

Критерий исключения:

• Аллергия на фактор некроза опухоли и его производные, аналоги бевацизумаба и серплюлимаб в анамнезе;
• Злокачественные заболевания, кроме новообразований пищеварительного тракта, диагностировались в течение 5 лет до первоначального введения (за исключением радикального базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного эпителиального рака кожи и/или рака in situ после радикальной резекции);
• Получали любую другую исследуемую лекарственную терапию или участвовали в интервенционном клиническом исследовании в течение 7 дней до первоначального приема; Или получали противоопухолевое лекарственное лечение (включая китайскую фитотерапию с противоопухолевыми показаниями) в течение 7 дней до первого применения исследуемого препарата;
• Беременные или кормящие женщины, женщины детородного возраста, не желавшие использовать средства контрацепции в период исследования; Либо мужчина не желает использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение последующего 1 года;
• Значительное нарушение функции важных органов;
• Пациенты с явной склонностью к кровотечениям;
• Клинически значимое или неконтролируемое заболевание сердца, включая нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первого приема, застойную сердечную недостаточность III/IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации и неконтролируемую аритмию (у субъектов, которым разрешено носить кардиостимулятор или фибрилляция предсердий и хорошо контролируемый пульс);
• Наличие изменений ЭКГ или истории болезни, которые исследователи считают клинически значимыми; При скрининге интервал QTcF >480 мс, субъекты с внутренним блоком (интервал QRS >120 мс) могут использовать интервал JTc вместо интервала QTc (если JTc используется вместо QTc, JTc должен быть ≤340 мс);
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст. после оптимального лечения, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе;
• Тяжелая острая инфекция, не поддающаяся контролю; У пациента лихорадка (>38℃) или гнойная и хроническая инфекция, рана затягивается и не заживает;
• Пациенты с инкапсулированным выпотом в брюшной полости, подтвержденным методами визуализации; Точный диагноз абдоминальной инфекции;
• Лица, инфицированные острым или хроническим активным гепатитом В или гепатитом С, ДНК вируса гепатита В (HBV) >2000МЕ/мл или 104 копий/мл; РНК вируса гепатита С (ВГС) > 103 копий/мл; Поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) и антитела против ВГС были положительными. После нуклеотидной противовирусной терапии в группу могли быть включены те, у кого показатели были ниже вышеуказанных критериев. Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или подтвержденный положительный результат иммунотеста;
• Пациенты с очевидными признаками склонности к кровотечениям или анамнезом в течение 3 месяцев до включения в исследование (кровотечение >30 мл в течение 3 месяцев, рвота с кровью, стул и кровь в кале), кровохарканье (>5 мл свежей крови в течение 4 недель); Люди с в анамнезе наследственными или приобретенными нарушениями кровотечения или свертываемости крови. Имеют клинически значимые симптомы кровотечения или определенную склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев, например, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическую язву желудка и т. д.; Артериальная или венозная тромботическая болезнь наблюдалась за 6 недель до включения в исследование;
• Известная история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
• Была проведена серьезная хирургическая процедура (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемой терапии или ожидается, что во время исследуемой терапии потребуется серьезное хирургическое вмешательство;
• Осложнения токсичности и/или серьезного хирургического вмешательства не полностью исчезли до начала лечения;
• Женщины, которые беременны или кормят грудью, или у которых ожидается беременность или роды в течение периода исследования от скрининговых посещений до завершения контрольных посещений для обеспечения безопасности (субъекты мужского пола до 90 дней после последней дозы);
• Лучевая терапия проводилась в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата. Субъекты должны были полностью выздороветь от радиационной токсичности без необходимости терапии кортикостероидами, что подтверждает исключение лучевой пневмонии. Для паллиативной лучевой терапии заболеваний, не связанных с ЦНС, допускается двухнедельный период отмывания;
• Пациенты с неконтролируемыми неврологическими, психическими заболеваниями или психическими расстройствами, плохо соблюдающие режим лечения, неспособные сотрудничать и описывать реакцию на лечение; Пациенты с неконтролируемой первичной опухолью головного мозга или метастазами в центральную нервную систему с явной краниальной гипертензией или психоневрологическими симптомами;
• Есть и другие условия, которые исследователи считают нецелесообразными для участия в этом эксперименте.