双剂量第三代 EGFR-TKI 加鞘内培美曲塞与双剂量第三代 EGFR-TKI 治疗常规剂量第三代 EGFR-TKI 治疗后出现 LM 进展的患者

纳入标准：

• 签署知情同意书时年满 18 岁，男女；
• 晚期或转移性 NSCLC，根据 IASLC 2015 年第八版，TNM IV 期；
• 具有EGFR敏感突变（外显子19缺失或L858R突变），常规剂量三代EGFR靶向药物（1+3，2+3或直接3代靶向治疗后）后进展为LM。 化疗线的数量没有限制。 入组患者要求脑实质及颅外病灶稳定
• ECOG PS 评分：0-3

• 主要器官功能正常，即满足以下标准：

  1. 血常规检查（14天内未输血、未使用造血刺激因子药物纠正状态）：血红蛋白（Hb）90g/L；绝对中性粒细胞计数（ANC）1.5109/L；血小板（PLT）100109/L；白细胞计数（WBC）3.0109/L；
  2. 生化检查：丙氨酸转氨酶（ALT）、丙氨酸转氨酶（AST）2.5正常上限（ULN）；血清总胆红素（TBIL）1.5 ULN；血清肌酐 (Cr) 为 1.5 ULN 或肌酐清除率为 50 ml/min；如果有肝转移，那么，总胆红素3 ULN，ALT和AST 5 ULN； c) 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间12（PT）1.5ULN；

  d) 多普勒超声评估：左心室射血分数（LVEF）50%；

• 如果之前接受过化疗，则需要在最后一次化疗剂量和入组之间有至少21天的清除期（如果患者未接受放疗）；入组前接受过局部放疗或手术治疗脑实质转移的患者，必须完成并完全从放疗/手术的急性毒性中恢复。 放疗结束和入组之间需要至少 14 天的冲洗期。 手术结束和入组之间需要至少 30 天的冲洗期。
• 预计生存不少于3个月
• 患者可以吞咽口服药物（如果不是口服，可以通过胃管磨碎）
• 育龄妇女在观察期前14天内和最后一次给药后3个月内妊娠试验（血清或尿液）必须呈阴性；对于男性，在观察期间和最后一次给予研究药物后3个月内应接受手术绝育或同意使用适当的避孕措施
• 患者自愿参与并签署知情同意书（或法定代理人），期望具有良好的依从性并能够按照方案要求配合研究。

排除标准：

• 开始研究治疗前 4 周内或在研究计划期间计划进行手术的重大手术；
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或已知的获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)
• 患有活动性细菌感染、真菌感染的患者（研究治疗开始时需要静脉注射抗生素）；
• 既往有间质性肺病、药物性间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史，或任何临床活动性间质性肺病的体征；
• 入组前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓和肺栓塞；
• 充血性心力衰竭（NYHA 等级 > 2）；不稳定型心绞痛;签署 ICF 前 3 个月内发生过心肌梗塞；任何 12 种需要治疗或干预的室上性或室性心律失常； 3 次心电图记录的平均 QTcF> 470 毫秒
• 近5年内患有其他全身恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌和卵巢癌除外）；
• 使用已知是 CYP3A4 主要原因的药物或补充剂。
• 已知对任何试验药物或其赋形剂过敏的人；
• 不愿采取有效避孕措施的妊娠期、哺乳期、生育期患者； ●有明确的神经或精神疾病病史，包括癫痫和痴呆症；
• 研究者认为不适当的其他情况。