Dubbele dosis EGFR-TKI van de derde generatie plus intrathecaal Pemetrexed versus dubbele dosis EGFR-TKI van de derde generatie bij patiënten met LM-progressie na de behandeling van een routinedosis EGFR-TKI van de derde generatie

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18 jaar op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming, beide geslachten;
• gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, TNM stadium IV volgens de achtste editie van IASLC 2015;
• met EGFR-gevoelige mutatie (exon 19-deletie of L858R-mutatie), LM-progressie na conventionele doses van drie generaties EGFR-gerichte middelen (na 1 + 3,2 + 3 of directe gerichte therapie van 3 generaties). Er is geen limiet op het aantal chemotherapielijnen. Bij de ingeschreven patiënten was het hersenparenchym en de extracraniale laesie stabiel
• ECOG PS-score: 0-3

• Normale hoofdorgaanfunctie, dat wil zeggen dat aan de volgende criteria wordt voldaan:

  1. routinematig bloedonderzoek (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen, geen hematopoëtische stimulerende factormedicijnen zijn gecorrigeerde toestand): hemoglobine (Hb) 90 g / l; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5109 / l; Bloedplaatjes (PLT) 100109 / L; Aantal witte bloedcellen (WBC) 3,0109 / l;
  2. Biochemisch onderzoek: alaninetransaminotransferase (ALT) en alaninetransaminotransferase (AST) 2,5 bovengrens van normaal (ULN); Totaal serumbilirubine (TBIL) 1,5 ULN; Serumcreatinine (Cr) van 1,5 ULN of creatinineklaring van 50 ml/min; Als er sprake is van levermetastasen, dan is het totale bilirubine 3 ULN, ALT en AST 5 ULN; C) Stollingsfunctie: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), internationaal genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd 12 (PT) 1,5 ULN;

  d) Doppler-echografiebeoordeling: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) 50%;

• Als u eerder met chemotherapie bent behandeld, is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen tussen de laatste dosis chemotherapie en deelname aan de behandeling (als de patiënt geen radiotherapie krijgt) vereist; Patiënten die vóór inschrijving hersenparenchymale metastasen behandelden met lokale radiotherapie of een operatie, moeten voltooid zijn en volledig hersteld zijn van de acute toxiciteit van radiotherapie/chirurgie. Tussen het einde van de radiotherapie en de inschrijving is een wash-outperiode van minimaal 14 dagen vereist. Tussen het einde van de operatie en de inschrijving is een wash-outperiode van minimaal 30 dagen vereist.
• Verwachte overleving van niet minder dan 3 maanden
• patiënten kunnen orale medicatie doorslikken (indien niet oraal, kan deze worden vermalen via een maagsonde)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen vóór de observatieperiode en 3 maanden na de laatste toediening een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) ondergaan; voor mannen moeten zij een chirurgische sterilisatie ondergaan of ermee instemmen passende anticonceptie te gebruiken tijdens de observatieperiode en 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten nemen vrijwillig deel en ondertekenen een geïnformeerde toestemming (of wettelijke vertegenwoordiger), waarvan wordt verwacht dat zij zich goed aan de studie houden en in staat zijn om mee te werken aan het onderzoek volgens de protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

• Grote operatie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling of die gepland is voor een operatie tijdens het studieprogramma;
• Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
• patiënt met actieve bacteriële infectie, schimmelinfectie (intraveneuze antibiotica vereist bij aanvang van de onderzoeksbehandeling);
• een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen geïnduceerde interstitiële longziekte, stralingspneumonie waarvoor behandeling met steroïden nodig is, of tekenen van klinisch actieve interstitiële longziekte;
• arteriële/veneuze trombose binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, zoals cerebrovasculair accident (inclusief tijdelijke ischemische aanval, hersenbloeding, herseninfarct), diepe veneuze trombose en longembolie;
• congestief hartfalen (NYHA-graad> 2); onstabiele angina pectoris; een hartinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van een ICF; elke supraventriculaire of ventriculaire aritmie die behandeling of interventie vereist; Gemiddelde QTcF> 470 ms uit 3 ECG-opnamen
• andere systemische maligniteiten in de afgelopen 5 jaar (behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid, cervicaal situ-carcinoom en ovariumcarcinoom);
• Gebruik medicijnen of supplementen waarvan bekend is dat ze de hoofdoorzaak van CYP3A4 zijn.
• Personen waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor een testgeneesmiddel of de hulpstoffen ervan;
• zwangere, zogende en reproductieve patiënten die geen effectieve anticonceptie willen gebruiken; ●een duidelijke voorgeschiedenis van neurologische of psychiatrische stoornissen, waaronder epilepsie en dementie;
• andere omstandigheden die door de onderzoeker als ongepast worden beschouwd.