Doppia dose di EGFR-TKI di terza generazione più Pemeterxed intratecale rispetto alla doppia dose di EGFR-TKI di terza generazione in pazienti con progressione LM dopo il trattamento con dose di routine di EGFR-TKI di terza generazione

Criterio di inclusione:

• Età 18 anni al momento della firma del consenso informato, entrambi i sessi;
• NSCLC avanzato o metastatico, stadio IV TNM secondo l'ottava edizione dello IASLC 2015;
• con mutazione sensibile all'EGFR (delezione dell'esone 19 o mutazione L858R), progressione della LM dopo dosi convenzionali di agenti mirati all'EGFR di tre generazioni (dopo 1 + 3,2 + 3 o terapia diretta a bersaglio di 3 generazioni). Non esiste alcun limite al numero di linee chemioterapiche. I pazienti arruolati richiedevano parenchima cerebrale e lesioni extracraniche stabili
• Punteggio PS ECOG: 0-3

• Funzione normale dell'organo principale, ovvero sono soddisfatti i seguenti criteri:

  1. esame del sangue di routine (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni, nessun farmaco che stimola il fattore emopoietico è stato corretto): emoglobina (Hb) 90 g / L; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5109/L; Piastrine (PLT) 100109/L; Conta dei globuli bianchi (WBC) 3,0109 / L;
  2. Esame biochimico: alanina transaminotransferasi (ALT) e alanina transaminotransferasi (AST) 2,5 limite superiore della norma (ULN); Bilirubina totale sierica (TBIL) 1,5 ULN; Creatinina sierica (Cr) pari a 1,5 ULN o clearance della creatinina pari a 50 ml/min; Se sono presenti metastasi epatiche, quindi, la bilirubina totale 3 ULN, ALT e AST 5 ULN; C) Funzione coagulativa: tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina 12 (PT) 1,5 ULN;

  d) Valutazione ecografica Doppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) 50%;

• Se precedentemente trattato con chemioterapia, è richiesto un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e l'arruolamento (se il paziente non riceve radioterapia); I pazienti che hanno trattato metastasi del parenchima cerebrale con radioterapia locale o intervento chirurgico prima dell'arruolamento devono essere completati e completamente guariti dalla tossicità acuta della radioterapia/chirurgia. È richiesto un periodo di sospensione minimo di 14 giorni tra la fine della radioterapia e l’arruolamento. È richiesto un periodo di sospensione minimo di 30 giorni tra la fine dell'intervento e l'arruolamento.
• Sopravvivenza attesa non inferiore a 3 mesi
• i pazienti possono ingerire farmaci per via orale (se non orali, possono essere macinati tramite sonda gastrica)
• Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza (siero o urine) entro 14 giorni prima del periodo di osservazione e 3 mesi dopo l'ultima somministrazione; per gli uomini, devono sottoporsi a sterilizzazione chirurgica o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante il periodo di osservazione e 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio
• i pazienti partecipano volontariamente e firmano un consenso informato (o un agente legale), si prevede che abbiano una buona compliance e siano in grado di collaborare allo studio secondo i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o intervento chirurgico programmato durante il programma di studio;
• Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• paziente con infezione batterica attiva, infezione fungina (antibiotici per via endovenosa richiesti all'inizio del trattamento in studio);
• storia passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede terapia steroidea o qualsiasi segno di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva;
• eventi di trombosi arteriosa/venosa nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, quali accidente cerebrovascolare (compresi attacco ischemico temporaneo, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
• insufficienza cardiaca congestizia (grado NYHA> 2); angina pectoris instabile; un infarto miocardico nei 3 mesi precedenti la firma di un ICF; qualsiasi 12 aritmia sopraventricolare o ventricolare che richieda trattamento o intervento; QTcF medio> 470 ms da 3 registrazioni ECG
• altre neoplasie sistemiche negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare cutaneo guarito, del carcinoma situ cervicale e del carcinoma ovarico);
• Utilizzare farmaci o integratori noti per essere la causa principale del CYP3A4.
• Persone note per essere allergiche a qualsiasi farmaco in esame o ai suoi eccipienti;
• pazienti in gravidanza, in allattamento e in età riproduttiva che non desiderano utilizzare una contraccezione efficace; ●una chiara storia pregressa di disturbi neurologici o psichiatrici, comprese epilessia e demenza;
• altre condizioni considerate inappropriate dallo sperimentatore.