Двойная доза EGFR-TKI третьего поколения плюс интратекальный пеметрексед по сравнению с двойной дозой EGFR-TKI третьего поколения у пациентов с прогрессированием LM после лечения обычной дозой EGFR-TKI третьего поколения

Критерии включения:

• Возраст 18 лет на момент подписания информированного согласия, оба пола;
• распространенный или метастатический НМРЛ, ТНМ IV стадии по восьмому изданию IASLC 2015;
• с чувствительной к EGFR мутацией (делеция экзона 19 или мутация L858R), прогрессированием ЛМ после обычных доз таргетных препаратов EGFR трех поколений (после 1+3,2+3 или прямой таргетной терапии 3-го поколения). Количество линий химиотерапии не ограничено. У включенных пациентов требовалась стабильность паренхимы головного мозга и экстракраниальных поражений.
• ECOG PS счет: 0-3

• Нормальная функция главного органа, то есть соблюдены следующие критерии:

  1. плановое исследование крови (без переливания крови в течение 14 дней, без коррекции препаратами кроветворного фактора): гемоглобин (Hb) 90г/л; Абсолютное число нейтрофилов (АНК) 1,5109/л; Тромбоциты (ПЛТ) 100109/л; Количество лейкоцитов (лейкоцитов) 3,0109/л;
  2. Биохимическое исследование: аланинтрансфераза (АЛТ) и аланинтрансфераза (АСТ) 2,5 верхней границы нормы (ВГН); Общий сывороточный билирубин (TBIL) 1,5 ВГН; Креатинин сыворотки (Cr) 1,5 ВГН или клиренс креатинина 50 мл/мин; Если есть метастазы в печень, то общий билирубин 3 ВГН, АЛТ и АСТ 5 ВГН; В) Функция свертывания крови: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время 12 (ПВ) 1,5 ВГН;

  г) ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 50%;

• Если ранее проводилась химиотерапия, между приемом последней дозы химиотерапии и включением в исследование требуется период отмывания продолжительностью не менее 21 дня (если пациент не получает лучевую терапию); Пациенты, которые до включения в исследование лечили метастазы в паренхиме головного мозга с помощью местной лучевой терапии или хирургического вмешательства, должны быть завершены и полностью выздоровели от острой токсичности лучевой терапии/хирургического вмешательства. Между окончанием лучевой терапии и включением в исследование требуется минимум 14-дневный период отмывания. Между окончанием операции и включением в исследование требуется минимум 30-дневный период отмывания.
• Ожидаемая выживаемость не менее 3 месяцев.
• пациенты могут глотать пероральные препараты (если не перорально, их можно измельчать с помощью желудочного зонда)
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотки или мочи) в течение 14 дней до периода наблюдения и 3 месяцев после последнего введения; мужчинам следует пройти хирургическую стерилизацию или согласиться использовать соответствующую контрацепцию в течение периода наблюдения и через 3 месяца после последнего введения исследуемого препарата.
• пациенты добровольно участвуют и подписывают информированное согласие (или законного представителя), от которого ожидается хорошее соблюдение требований и возможность сотрудничать с исследованием в соответствии с требованиями протокола.

Критерий исключения:

• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или запланированное хирургическое вмешательство во время программы исследования;
• Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• пациент с активной бактериальной инфекцией, грибковой инфекцией (в начале исследуемого лечения требуется внутривенное введение антибиотиков);
• интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание легких, вызванное приемом лекарств, радиационная пневмония, требующая стероидной терапии, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких;
• случаи артериального/венозного тромбоза в течение 6 месяцев до включения в исследование, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая временную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии;
• застойная сердечная недостаточность (степень >2 по NYHA); нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до подписания МКФ; любая наджелудочковая или желудочковая аритмия, требующая лечения или вмешательства; Среднее значение QTcF> 470 мс по данным 3 записей ЭКГ.
• другие системные злокачественные новообразования за последние 5 лет (за исключением излеченного базальноклеточного рака кожи, рака шейки матки и рака яичников);
• Используйте лекарства или добавки, которые, как известно, являются основной причиной CYP3A4.
• Лица, у которых имеется аллергия на любой исследуемый препарат или его вспомогательные вещества;
• беременные, кормящие, репродуктивные пациентки, не желающие использовать эффективные средства контрацепции; ● явный анамнез неврологических или психических расстройств, включая эпилепсию и деменцию;
• иные условия, которые следователь считает неуместными.