NANT 2021-01 II 期 STING（连续替莫唑胺、伊立替康、NK 细胞和 GD2 mAb）试验
体外扩大同种异体通用供体 TGFβi NK 细胞输注与替莫唑胺、伊立替康、Dinutuximab 和沙格莫司亭联合治疗复发或难治性神经母细胞瘤患者的 II 期研究 STING（序贯替莫唑胺、伊立替康、NK 细胞和 GD2 mAb）试验
研究概览
详细说明
目前，对于复发或对治疗没有反应的高危神经母细胞瘤，有效的治疗方法很少。
对于这种类型的神经母细胞瘤效果相对较好的一种治疗方法是四种药物的组合（丁妥昔单抗、替莫唑胺、伊立替康和 GM-CSF）。 Dinutuximab 是一种攻击神经母细胞瘤细胞的抗体。 替莫唑胺和伊立替康是两种化疗药物。 GM-CSF 有助于增强免疫系统。 这项研究试图了解这种称为化学免疫疗法的治疗方法是否可以通过添加 NK 细胞获得更好的效果。
免疫系统由不同类型的细胞组成。 一种类型的免疫细胞是自然杀伤 (NK) 细胞。 NK 细胞利用人体的防御（免疫）系统来杀死神经母细胞瘤细胞。 NK 细胞仅少量存在于体内，而且患者自身的 NK 细胞通常不能很好地对抗肿瘤，因为神经母细胞瘤会释放削弱 NK 细胞的化学物质。 其中一种化学物质称为 TGF-β。
这项研究采用了一种新的工艺来制造专门选择的捐赠 NK 细胞，其效果可能比患者自己的 NK 细胞更好。 这种新型捐赠的 NK 细胞被称为 TGF-β 印迹细胞，它可能是神经母细胞瘤等肿瘤的更好“杀手”，因为它们在制备和生长过程中已经暴露于 TGF-β。 用于本研究的特殊 NK 细胞已从为本研究选定的捐赠者中收集并储存起来以供使用。 先前的研究已使用这些类型的 NK 细胞或类似的 NK 细胞治疗其他肿瘤或神经母细胞瘤。
治疗开始后，患者将连续 5 天接受替莫唑胺和伊立替康治疗，并在第 2-5 天每天添加丁妥昔单抗。 如果患者能够耐受这种化学免疫疗法，他们将在第 8 天接受供体 TGF-β NK 细胞。患者总共可以接受最多 6 个周期的这种治疗。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Araz Marachelian, MD
- 电话号码：3233615687
- 邮箱：nantops@chla.usc.edu
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90027-0700
- 招聘中
- Children's Hospital Los Angeles
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接触：
- Araz Marachelian, MD
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San Francisco、California、美国、94143
- 招聘中
- UCSF Benioff Children's Hospital
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接触：
- Kieuhoa Vo, MD
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- 招聘中
- Children's Hospital Colorado
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接触：
- Margaret Macy, MD
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60614
- 尚未招聘
- Comer Children's Hospital, University of Chicago
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接触：
- Ami Desai, MD
- 邮箱：adesai12@peds.bsd.uchicago.edu
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- 尚未招聘
- Boston Children's Hospital, Dana-Farber Cancer Institute.
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接触：
- Suzanne Shusterman, MD
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- 尚未招聘
- C.S Mott Children's Hospital
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接触：
- Rajen Mody, MD
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229-3039
- 尚未招聘
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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接触：
- Katherine Sommers, MD
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Columbus、Ohio、美国、43205
- 招聘中
- Nationwide Children's Hospital
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接触：
- Keri Streby, MD
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104-4318
- 招聘中
- Children's Hospital of Philadelphia
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接触：
- Yael Mosse, MD
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、美国、38105
- 招聘中
- St. Jude Children's Research Hospital
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接触：
- Sara Federico, MD
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75235
- 招聘中
- University of Texas Southwestern
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接触：
- Tanya Watt, MD
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Fort Worth、Texas、美国、76104
- 招聘中
- Cook Children's Medical Center
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接触：
- Chelsee Greer, DO
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- 尚未招聘
- Seattle Children's Hospital
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接触：
- Mark Fluchel, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者入组研究时年龄必须≥ 1 岁且≤ 31 岁。
- 患者必须通过神经母细胞瘤的组织学验证和/或骨髓中肿瘤细胞的尿儿茶酚胺增加来诊断神经母细胞瘤。
- 根据研究注册时的 COG 风险分类，患者必须患有高风险神经母细胞瘤。 其疾病最初被认为是低风险或中风险但在入组前被重新分类为高风险神经母细胞瘤的患者也符合这一标准。
患者必须至少具备以下一项：
1) 在入组前的任何时间诊断出高风险神经母细胞瘤后复发/进行性疾病 - 无论对一线治疗的反应如何。 （请注意，这不包括最初被认为是低风险或中风险但进展为高风险疾病但在诊断为高风险神经母细胞瘤后尚未进展的患者）。
2) 如果自诊断为高危神经母细胞瘤以来没有复发/进展性疾病史，
2a) 难治性疾病：自诊断出高危神经母细胞瘤并经过至少 4 个疗程的诱导治疗后，无反应/疾病稳定的最佳总体反应。
2b) 持续性疾病：自高危神经母细胞瘤诊断以来且经过至少 4 个疗程的诱导治疗后，部分缓解的最佳总体缓解
根据机构评估，患者必须至少具有以下一项（只要符合下面列出的其他标准，病变可能已接受过先前的放射治疗）：
1) 骨骼部位
a) MIBG 强烈肿瘤：患者必须满足以下标准之一：
A。患有复发/进行性或难治性疾病的患者：平面成像上必须至少有一个 MIBG 热骨位点，或者 ii. SPECT 上必须有 > 2 个明显的骨病变。 三. 除非不满足上述影像学标准，否则不需要进行活检。 b. 患有持续性疾病的患者： i． 如果通过平面或 SPECT 成像（包括软组织和/或骨骼）显示患者有 3 个或更多 MIBG 活跃部位，则不需要活检。
二. 如果患者通过平面或 SPECT 成像（包括软组织和/或骨骼）仅发现 1 或 2 个 MIBG 狂热部位，则需要在入组时至少在 1 个 MIBG 狂热部位进行活检确认神经母细胞瘤和/或神经节神经母细胞瘤。 骨病变可在入组前的任何时间点进行活检。
1b) 对于 MIBG 非强烈肿瘤，患者必须在至少一个部位入组之前的任何时间（有或没有 FDG-PET 摄取）对病灶进行神经母细胞瘤和/或神经节神经母细胞瘤的活检确认。
2) 骨髓 在研究入组时根据常规形态学和/或免疫组织化学对至少一份来自双侧抽吸和活检的样本进行的任意数量的骨髓肿瘤细胞（包括成神经细胞、成熟和成熟的神经节细胞）。
3) 软组织部位
3a) 至少一个软组织病变符合目标病变的标准，定义如下：
- 尺寸：可以在至少一个维度上精确测量病灶，最长直径≥10mm，或者短轴上离散的淋巴结≥15mm。 符合尺寸标准的病变将被认为是可测量的。
除了大小之外，病变还需要满足以下标准之一，但实质 CNS 病变的患者除外，只需满足大小标准：
- 对于 MIBG 强烈的肿瘤：病变必须是 MIBG 强烈的并满足以下标准之一：
对于患有复发/进行性或难治性疾病的患者：
我。无需活检
对于患有持续性疾病的患者：
我。 如果通过平面或 SPECT 成像（包括软组织和/或骨骼）显示患者有 3 个或更多 MIBG 活跃部位，则不需要活检。
二. 如果患者通过平面或 SPECT 成像（包括软组织和/或骨骼）仅发现 1 或 2 个 MIBG 活跃部位，则需要在入组时至少在 1 个 MIBG 活跃部位进行活检确认神经母细胞瘤和/或神经节神经母细胞瘤。 软组织病变可在入组前的任何时间点进行活检。
b. 对于 MIBG 非活跃肿瘤，患者必须在入组前的任何时间对入组时存在的软组织病变（有或没有 FDG 摄取）进行活检确认神经母细胞瘤和/或神经节神经母细胞瘤。
3b) 至少有一个不可测量的非目标软组织病变，但在入组前的任何时间活检呈神经母细胞瘤和/或神经节神经母细胞瘤阳性，或者在平面成像上热衷于 MIBG。
- 患者的 Lansky（≤ 16 岁）或 Karnofsky（> 16 岁）评分必须≥ 50（附录 I）。
注意：由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者，在评估表现得分时将被视为可以行走。
- 在研究注册之前，患者必须已从所有先前化疗、免疫治疗或放疗的急性毒性作用中完全恢复。
在疾病评估后或在注册本研究之前的指定时间内，患者不得接受如下所示的治疗：
- 骨髓抑制化疗：注册前 2 周内不得接受过化疗。
- 生物抗肿瘤药物 - 未知与血小板或 ANC 计数减少相关的药物（包括类维生素A）：注册前 7 天内不得使用。
- 单克隆抗体：在注册和解决所有毒性后 14 天内不得接受最后一剂。
- 细胞疗法（例如 修饰的 T 细胞、NK 细胞、树突状细胞等）：不得在 3 周内接受并解决所有毒性。
- 放射：注册前7天内不得接受过小孔放射，12周内不得接受过大场放射，6周内不得接受过131I-MIBG治疗或其他放射性药物。
- 造血干细胞移植 - 清髓治疗后 6 周内未进行
- 任何其他研究药物（14 天内另一个 IND 涵盖的药物）
- CYP3A4 的强诱导剂或抑制剂
- 血液学功能：
注：抽血 7 天内没有短效造血生长因子记录资格，抽血 14 天内没有长效造血生长因子记录资格
- 中性粒细胞绝对计数≥750/μL
- 血小板计数 ≥ 75,000/μL，与输血无关（记录资格的抽血后 7 天内未输注血小板）
患有已知骨髓转移性疾病的患者只要符合上述血液学功能标准就有资格参加研究。
- 肾功能患者必须具有足够的肾功能，定义为年龄调整后的血清肌酐≤1.5 ULN（按年龄计算）
肝功能
- 总胆红素 ≤ 1.5 x 年龄正常范围上限 (ULN)；和，
- SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN)。 请注意，对于 ALT，所有部位的正常上限定义为 45 U/L。
心脏功能
- 超声心动图记录的正常射血分数（≥ 55%）或
- 超声心动图记录的正常缩短分数 (≥ 27%)
- 肺功能 无休息时呼吸困难的证据
- 生殖功能 所有≥ Tanner 2 期和初潮后有生育能力的女性必须在研究注册前 7 天内具有阴性 β-HCG。 育龄和生育潜力的男性和女性必须承诺在参与期间使用有效的避孕措施。
- 中枢神经系统 (CNS) 有实质内或软脑膜内 CNS 疾病病史的患者在研究入组时必须没有活动性 CNS 疾病的临床或放射学证据。
只要没有与病变相关的神经系统体征或症状，患有直接颅内扩展的颅骨肿瘤的患者就符合资格。
排除标准：
- 研究期间怀孕、哺乳或不愿使用有效避孕措施的患者
- 研究者认为可能无法遵守研究安全性监测要求的患者。
- 患有任何主要器官系统疾病的患者，这些疾病会损害他们承受治疗的能力。
- 患有 > 2 级腹泻的患者。
- 先前接受过同种异体干细胞或实体器官移植的患者。
- 正在进行血液透析的患者。
- 患有活动性或不受控制的感染的患者。 接受长期抗真菌治疗的患者如果培养阴性、无发热且符合其他器官功能标准，仍然符合资格。
- 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史、乙型肝炎或丙型肝炎史的患者。在没有临床发现或怀疑的情况下，不需要进行检测。
- 患者不得被诊断患有任何其他恶性肿瘤。
- 有 4 级抗 GD2 抗体治疗过敏反应史或导致永久停止治疗的反应的患者。
- 在接受 ANBL1221 治疗期间有疾病进展史的患者。
- 患者拒绝参与 NANT 生物学研究，并且该网站尚未获得参与豁免。
- 全身类固醇和免疫抑制药物
- 在研究注册前 7 天已接受药理剂量的全身类固醇或在研究注册后可能需要的患者。
注意：例外情况如下：
- 已知需要 2 mg/kg 或更少氢化可的松（或等效剂量的替代皮质类固醇）作为血液制品给药前用药的患者。
- 使用常规剂量的吸入类固醇治疗哮喘
对于已知肾上腺功能不全的患者使用生理剂量的类固醇。
- 研究注册时正在服用任何其他免疫抑制药物（例如环孢素、他克莫司）的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：治疗
患者将接受化学免疫疗法（替莫唑胺、伊立替康、GM-CSF 和丁妥昔单抗）加 UD TGFβi NK 细胞治疗。
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患者将在每个治疗周期的第 8 天接受 1x108 UD TGFβi NK 细胞/kg 的剂量
每个周期第 1-5 天每天肠内或静脉注射 对于 ≥ 0.5 m2 的患者：100 mg/m2/剂 对于 < 0.5 m2 的患者：3.3 mg/kg/剂 最大剂量 = 200 mg
每个周期第 1-5 天每天 50mg/m2/剂 IV
每个周期第 2-5 天每天 17.5mg/m2/剂 IV
其他名称：
每个周期第 6-12 天每天皮下注射（首选）或静脉注射 250mcg/m2/剂
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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可评估患者的最佳总体缓解率
大体时间：研究第一天前 28 天内、第 2、4 和 6 个周期的第 12-24 天之间以及方案治疗最后日期后两周内进行基线评估。每个周期为 21 天，但由于治疗延误可能会延长至 28 天。
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反应评估基于患者诊断评估的中央审查或现场审查（当中央审查不可用时）。 响应由 NANT 响应标准 v2.0 (https://doi.org/10.1002/pbc.26940) 确定。
最佳总体响应率 = (a+b+c)/ (a+b+c+d+e+f+g)。 |
研究第一天前 28 天内、第 2、4 和 6 个周期的第 12-24 天之间以及方案治疗最后日期后两周内进行基线评估。每个周期为 21 天，但由于治疗延误可能会延长至 28 天。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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具有 3 级或以上血液学毒性或归因于此疗法的任何血液学毒性的可评估参与者的比例。
大体时间：从入组到方案治疗结束后 30 天（平均 6 个月）的所有毒性
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描述与方案治疗相关的 3 级或以上血液学毒性的毒性特征，任何归因于 NK 细胞的血液学毒性。 所有开始接受本方案治疗的患者均可进行毒性报告评估。 |
从入组到方案治疗结束后 30 天（平均 6 个月）的所有毒性
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具有 2 级或以上非血液学毒性或归因于该疗法的任何非血液学毒性的可评估参与者的比例。
大体时间：从入组到方案治疗结束后 30 天（平均 6 个月）的所有毒性
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描述与方案治疗相关的 2 级或以上非血液毒性的毒性特征，任何归因于 NK 细胞的非血液毒性。 所有开始接受本方案治疗的患者均可进行毒性报告评估 |
从入组到方案治疗结束后 30 天（平均 6 个月）的所有毒性
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Keri Streby, MD、Nationwide Children's Hospital
- 学习椅：Mark Ranalli, MD、Nationwide Children's Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NANT 2021-01
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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