NANT 2021-01 II. fázisú STING (szekvenciális temozolomid, irinotekán, NK-sejtek és GD2 mAb) próba

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek ≥ 1 évesnek és ≤31 évesnek kell lenniük a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában.
• A betegeknél neuroblasztómát kell diagnosztizálni a neuroblasztóma szövettani igazolásával és/vagy a csontvelőben lévő tumorsejtek kimutatásával, a vizelet katekolaminoinak növekedésével.
• A betegeknek magas kockázatú neuroblasztómával kell rendelkezniük a COG kockázati besorolása szerint a vizsgálati regisztráció időpontjában. Azok a betegek is megfelelnek ennek a kritériumnak, akiknek a betegségét kezdetben alacsony vagy közepes kockázatúnak tekintették, de aztán a felvétel előtt magas kockázatú neuroblasztómává minősítették át.

• A betegeknek rendelkezniük kell legalább EGYIKKEL az alábbiak közül:

  1) Kiújuló/progresszív betegség a nagy kockázatú neuroblasztóma diagnosztizálása után bármikor a felvétel előtt – függetlenül a frontvonal terápiára adott választól. (Megjegyzendő, hogy ez nem tartalmazza azokat a kezdetben alacsony vagy közepes kockázatúnak tekintett betegeket, akik magas kockázatú betegséggé fejlődtek, de a magas kockázatú neuroblasztóma diagnosztizálása után nem haladtak előre).

  2) Ha a nagy kockázatú neuroblasztóma diagnosztizálása óta nem szerepelt korábban visszatérő/progresszív betegség,

  2a) Refrakter betegség: A legjobb általános válasz, ha nincs válasz/stabil betegség a magas kockázatú neuroblasztóma diagnosztizálása óta ÉS legalább 4 indukciós terápia után.

  2b) Perzisztens betegség: A részleges válasz legjobb általános válasza a magas kockázatú neuroblasztóma diagnózisa óta ÉS legalább 4 indukciós terápia után

• A betegeknek az alábbiak közül legalább EGYIKEL rendelkezniük kell (előfordulhat, hogy az elváltozások előzetes sugárkezelésben részesültek, amennyiben megfelelnek az alább felsorolt ​​egyéb kritériumoknak) az intézményi értékelés alapján:

  1) Csonthelyek

  1. a) MIBG lelkes daganatok: a betegeknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok egyikének:

     a. Visszatérő/progresszív vagy refrakter betegségben szenvedő betegek: i. Legalább egy MIBG avid csonthelynek kell lennie a planáris képalkotáson VAGY ii. Több mint 2 lelkes csontsérülésnek kell lennie a SPECT-en. iii. Biopszia nem szükséges, kivéve, ha a fenti képalkotó kritériumok nem teljesülnek. b. Perzisztáló betegségben szenvedő betegek: i. Ha a betegnek 3 vagy több MIBG avid helye van planáris vagy SPECT képalkotás alapján (beleértve a lágyszöveteket és/vagy csontokat), nincs szükség biopsziára.

     ii. Ha a betegnek csak 1 vagy 2 MIBG avid helye van planáris vagy SPECT képalkotással (beleértve a lágyszöveteket és/vagy csontokat), akkor a beiratkozáskor legalább egy MIBG avid helyen biopsziás megerősítés szükséges. A csontsérülések biopsziája a felvétel előtt bármikor elvégezhető.

  1b) MIBG non-avid tumorok esetén a betegeknek biopsziával kell igazolniuk a lézióból származó neuroblasztómát és/vagy ganglioneuroblasztómát, legalább egy hely felvétele előtt (FDG-PET felvétellel vagy anélkül).

  2) Csontvelő Bármilyen mennyiségű tumorsejt a csontvelőben (beleértve a neuroblasztokat, az érett és érő ganglionsejteket), amelyet a vizsgálatba való beiratkozáskor végeztek a rutin morfológia és/vagy immunhisztokémia alapján, legalább egy kétoldali aspirátumból és biopsziából származó mintában.

  3) Lágyszöveti helyek

  3a) Legalább egy lágyrész-lézió, amely megfelel a TARGET-elváltozás kritériumainak, amint azt a következők határozzák meg:

  1. MÉRET: Az elváltozás pontosan mérhető legalább egy olyan dimenzióban, amelynek leghosszabb átmérője ≥ 10 mm, vagy diszkrét nyirokcsomóknál ≥ 15 mm a rövid tengelyen. A méretkritériumoknak megfelelő elváltozásokat mérhetőnek kell tekinteni.

  2. A méret mellett a léziónak meg kell felelnie a következő kritériumok EGYIKÉNEK, kivéve azokat a betegeket, akiknek parenchymás központi idegrendszeri elváltozásai vannak, akiknek csak a méretre vonatkozó kritériumoknak kell megfelelniük:

     1. MIBG-rajongó daganatok esetén: a léziónak MIBG-avidnek kell lennie, és meg kell felelnie az alábbi kritériumok egyikének:

  1. Kiújuló/progresszív vagy refrakter betegségben szenvedő betegek:

     én. Nincs szükség biopsziára

  2. Tartós betegségben szenvedő betegek számára:

     én. Ha a betegnek 3 vagy több MIBG avid helye van planáris vagy SPECT képalkotás alapján (beleértve a lágyszöveteket és/vagy csontokat), nincs szükség biopsziára.

     ii. Ha a betegnek csak 1 vagy 2 MIBG avid helye van planáris vagy SPECT képalkotással (beleértve a lágyszövetet és/vagy csontot), akkor a beiratkozáskor legalább egy MIBG avid helyen biopsziás megerősítés szükséges. . A lágyszöveti elváltozásokból a felvétel előtt bármikor biopsziát lehet venni.

     b. MIBG non-avid tumorok esetén a betegnek a felvétel időpontjában jelenlévő lágyszöveti lézióból (FDG-felvétellel vagy anélkül) biopsziás megerősítést kell kapnia a neuroblasztómáról és/vagy ganglioneuroblasztómáról.

  3b) Legalább egy nem célzott lágyszöveti lézió, amely nem mérhető, de biopszia pozitív volt neuroblasztómára és/vagy ganglioneuroblasztómára a beiratkozás előtt, VAGY MIBG lelkes a planáris képalkotáson.

• A betegek Lansky (≤ 16 év) vagy Karnofsky (> 16 év) pontszáma ≥ 50 (I. függelék).

Megjegyzés: Azokat a betegeket, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából.

• A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk minden korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból a vizsgálati regisztráció előtt.

• A betegek nem részesülhetnek az alábbiakban jelzett terápiákban a betegség értékelése után vagy a vizsgálatba való regisztrációt megelőző meghatározott időtartamon belül, az alábbiak szerint:

  1. Mieloszuppresszív kemoterápia: nem kaphatták meg a regisztrációt megelőző 2 héten belül.
  2. Biológiai daganatellenes szerek – amelyekről nem ismert, hogy csökkent vérlemezkeszámmal vagy ANC-számmal járnak együtt (beleértve a retinoidokat is): a regisztrációt megelőző 7 napon belül nem szabad megkapni.
  3. Monoklonális antitestek: nem kaphatták meg az utolsó adagot a regisztrációt és az összes toxicitás megszűnését követő 14 napon belül.
  4. Sejtterápia (pl. módosított T-sejtek, NK-sejtek, dentritikus sejtek stb.): 3 héten belül nem szabad megérkezniük, és minden toxicitás megszűnt.
  5. Sugárzás: a regisztrációt megelőző 7 napon belül nem kapott kis port sugárzást, 12 héten belül nagymezős sugárzást, és 6 héten belül nem kapott 131I-MIBG terápiát vagy egyéb radiofarmakont.
  6. Hematopoietikus őssejt-transzplantáció - myeloblatív terápia után 6 héten belül semmi
  7. Bármely egyéb vizsgálati anyag (amelyre 14 napon belül más IND vonatkozik
  8. A CYP3A4 erős induktorai vagy inhibitorai
• Hematológiai funkció:

MEGJEGYZÉS: A vérvételt követő 7 napon belül nincsenek rövid hatású hematopoietikus növekedési faktorok, amelyek dokumentálják a jogosultságot, és nincsenek hosszú hatású hematopoietikus növekedési faktorok a vérvételt követő 14 napon belül, amely dokumentálja a jogosultságot

1. Abszolút neutrofilszám ≥750/µL
2. Thrombocytaszám ≥ 75 000/µL, transzfúziótól független (nincs vérlemezke-transzfúzió a jogosultságot igazoló vérvételt követő 7 napon belül)

Az ismert csontvelő-áttétes betegségben szenvedő betegek mindaddig jogosultak a vizsgálatra, amíg megfelelnek a fenti hematológiai funkciós kritériumoknak.

• Veseműködés A betegeknek megfelelő vesefunkcióval kell rendelkezniük, mint az életkorhoz igazított szérum kreatininszint ≤1,5 ​​a normálérték felső határa.

• Máj funkció

  1. Teljes bilirubin ≤ 1,5 x ULN az életkor szerint; és,
  2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Vegye figyelembe, hogy az ALT esetében a normál érték felső határa minden helyen 45 U/L.

• Szívműködés

  1. Normál ejekciós frakció (≥ 55%), amelyet echokardiogram VAGY dokumentál
  2. Normál frakcionált rövidülés (≥ 27%), echokardiogrammal dokumentálva
• Tüdőfunkció Nyugalmi nehézlégzésre nincs bizonyíték
• Reproduktív funkció Minden ≥ Tanner 2. stádiumú és posztmenarchális fogamzóképes nőnek negatív béta-HCG-értékkel kell rendelkeznie a vizsgálati regisztrációt megelőző 7 napon belül. A fogamzóképes korú és fogamzóképes férfiaknak és nőknek el kell kötelezniük magukat a hatékony fogamzásgátlás alkalmazása mellett a részvételük ideje alatt.
• Központi idegrendszer (CNS) Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében intraparenchymális vagy leptomeningealis alapú központi idegrendszeri betegség szerepel, a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában nem lehet aktív központi idegrendszeri betegség klinikai vagy radiológiai bizonyítéka.

Közvetlen intracranialis kiterjedéssel rendelkező koponya-alapú daganatos betegek mindaddig alkalmasak, amíg nincsenek a lézióhoz kapcsolódó neurológiai jelek vagy tünetek.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik terhesek, szoptatnak, vagy nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat során
• Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.
• Betegek, akiknek bármely jelentős szervrendszerében olyan betegségben szenvednek, amely veszélyeztetné a terápia ellenálló képességét.
• 2. fokozatú hasmenésben szenvedő betegek.
• Olyan betegek, akik korábban allogén őssejt- vagy szilárd szervátültetésen estek át.
• Hemodializált betegek.
• Aktív vagy kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek. A hosszan tartó gombaellenes kezelésben részesülő betegek továbbra is jogosultak, ha tenyészet negatívak, lázasak és megfelelnek más szervfunkciós kritériumoknak.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés, hepatitis B vagy hepatitis C szerepel. Klinikai lelet vagy gyanú hiányában nincs szükség vizsgálatra.
• A betegeknél nem diagnosztizáltak más rosszindulatú daganatot.
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében 4. fokozatú allergiás reakciók fordultak elő anti-GD2 antitest-kezelésre, vagy olyan reakciók, amelyek a kezelés végleges abbahagyását okozták.
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében progresszív betegség szerepel az ANBL1221 szerinti terápia során.
• A páciens visszautasítja a NANT biológiai vizsgálatban való részvételét, és a helyszín nem kapott felmentést a részvétel alól.
• Szisztémás szteroidok és immunszuppresszív gyógyszerek
• Azok a betegek, akik farmakológiai dózisban szisztémás szteroidokat kaptak 7 nappal a vizsgálati regisztráció előtt, vagy akiknek valószínűleg szükségük lesz rájuk a vizsgálati regisztráció után.

Megjegyzés: A kivételek a következők:

1. Azok a betegek, akikről ismert, hogy 2 mg/ttkg vagy kevesebb hidrokortizonra (vagy ennek megfelelő dózisú alternatív kortikoszteroidra) van szükség premedikációként a vérkészítmények beadásához.
2. A hagyományos dózisú inhalációs szteroidok alkalmazása az asztma kezelésére

3. Fiziológiás dózisú szteroidok alkalmazása ismert mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeknél.

   • Azok a betegek, akik a vizsgálati regisztráció időpontjában bármilyen más immunszuppresszív gyógyszert (pl. ciklosporin, takrolimusz) szedtek.