NANT 2021-01 Essai de phase II STING (témozolomide séquentiel, irinotécan, cellules NK et mAb GD2)

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être âgés de ≥ 1 an et ≤ 31 ans au moment de l'inscription à l'étude.
• Les patients doivent avoir un diagnostic de neuroblastome soit par vérification histologique du neuroblastome et/ou mise en évidence de cellules tumorales dans la moelle osseuse avec une augmentation des catécholamines urinaires.
• Les patients doivent avoir un neuroblastome à haut risque selon la classification du risque COG au moment de l'inscription à l'étude. Les patients dont la maladie était initialement considérée comme à risque faible ou intermédiaire, mais ensuite reclassée comme neuroblastome à haut risque avant l'inscription répondent également à ces critères.

• Les patients doivent présenter au moins UN des éléments suivants :

  1) Maladie récurrente/évolutive après le diagnostic de neuroblastome à haut risque à tout moment avant l'inscription - quelle que soit la réponse au traitement de première ligne. (Notez que cela exclut les patients initialement considérés comme à risque faible ou intermédiaire qui ont évolué vers une maladie à risque élevé mais qui n'ont pas progressé après le diagnostic de neuroblastome à haut risque).

  2) S'il n'y a pas d'antécédents de maladie récurrente/évolutive depuis le diagnostic de neuroblastome à haut risque,

  2a) Maladie réfractaire : une meilleure réponse globale d'absence de réponse/maladie stable depuis le diagnostic de neuroblastome à haut risque ET après au moins 4 cycles de traitement d'induction.

  2b) Maladie persistante : meilleure réponse globale ou réponse partielle depuis le diagnostic de neuroblastome à haut risque ET après au moins 4 cycles de traitement d'induction

• Les patients doivent présenter au moins UN des éléments suivants (les lésions peuvent avoir déjà reçu une radiothérapie à condition qu'elles répondent aux autres critères énumérés ci-dessous) sur la base de l'évaluation institutionnelle :

  1) Sites osseux

  1. a) Tumeurs avides MIBG : les patients doivent répondre à l'un des critères suivants :

     un. Patients présentant une maladie récurrente/évolutive ou réfractaire : i. Doit avoir au moins un site osseux avide MIBG sur l'imagerie planaire OU ii. Doit avoir> 2 lésions osseuses avides sur SPECT. iii. Une biopsie n’est pas nécessaire sauf si les critères d’imagerie ci-dessus ne sont pas remplis. b. Patients présentant une maladie persistante : i. Si un patient présente 3 sites avides MIBG ou plus par imagerie planaire ou SPECT (y compris les tissus mous et/ou les os), aucune biopsie n'est requise.

     ii. Si un patient n'a que 1 ou 2 sites avides de MIBG par imagerie planaire ou SPECT (y compris les tissus mous et/ou les os), alors la confirmation par biopsie du neuroblastome et/ou du ganglioneuroblastome dans au moins un site avide de MIBG présent au moment de l'inscription est requise. Les lésions osseuses peuvent être biopsiées à tout moment avant l'inscription.

  1b) Pour les tumeurs non avides MIBG, les patients doivent subir une confirmation par biopsie du neuroblastome et/ou du ganglioneuroblastome d'une lésion à tout moment avant l'inscription d'au moins un site (avec ou sans absorption de FDG-PET).

  2) Moelle osseuse Toute quantité de cellules tumorales dans la moelle osseuse (y compris les neuroblastes, les cellules ganglionnaires matures et en cours de maturation) effectuée au moment de l'inscription à l'étude sur la base de la morphologie de routine et/ou de l'immunohistochimie dans au moins un échantillon provenant d'aspirations et de biopsies bilatérales.

  3) Sites des tissus mous

  3a) Au moins une lésion des tissus mous qui répond aux critères d'une lésion CIBLE tels que définis par :

  1. TAILLE : La lésion peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension avec un diamètre le plus long ≥ 10 mm, ou pour des ganglions lymphatiques discrets ≥ 15 mm sur un axe court. Les lésions répondant aux critères de taille seront considérées comme mesurables.

  2. En plus de la taille, une lésion doit répondre à UN des critères suivants, sauf pour les patients présentant des lésions parenchymateuses du SNC qui ne devront répondre qu'à des critères de taille :

     1. Pour les tumeurs avides de MIBG : la lésion doit être avide de MIBG et répondre à l'un des critères suivants :

  1. Pour les patients présentant une maladie récurrente/évolutive ou réfractaire :

     je. Aucune biopsie n'est requise

  2. Pour les patients présentant une maladie persistante :

     je. Si un patient présente 3 sites avides MIBG ou plus par imagerie planaire ou SPECT (y compris les tissus mous et/ou les os), aucune biopsie n'est requise.

     ii. Si un patient ne présente que 1 ou 2 sites avides de MIBG par imagerie planaire ou SPECT (y compris les tissus mous et/ou les os), alors une confirmation par biopsie du neuroblastome et/ou du ganglioneuroblastome dans au moins un site avide de MIBG présent au moment de l'inscription est requise. . Les lésions des tissus mous peuvent être biopsiées à tout moment avant l'inscription.

     b. Pour les tumeurs MIBG non avides, le patient doit subir une confirmation par biopsie du neuroblastome et/ou du ganglioneuroblastome à tout moment avant l'inscription à partir d'une lésion des tissus mous (avec ou sans absorption de FDG) présente au moment de l'inscription.

  3b) Au moins une lésion des tissus mous non ciblée qui n'est pas mesurable, mais qui a eu une biopsie positive pour un neuroblastome et/ou un ganglioneuroblastome à tout moment avant l'inscription OU le MIBG est-il passionné par l'imagerie planaire.

• Les patients doivent avoir un score de Lansky (≤ 16 ans) ou de Karnofsky (> 16 ans) ≥ 50 (Annexe I).

Remarque : les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins d'évaluation du score de performance.

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant l'inscription à l'étude.

• Les patients ne doivent pas avoir reçu les thérapies indiquées ci-dessous après évaluation de la maladie ou dans le délai spécifié avant l'inscription à cette étude, comme suit :

  1. Chimiothérapie myélosuppressive : ne doit pas avoir été reçue dans les 2 semaines précédant l'inscription.
  2. Antinéoplasiques biologiques - agents non connus pour être associés à une réduction du nombre de plaquettes ou d'ANC (y compris les rétinoïdes) : ne doivent pas avoir été reçus dans les 7 jours précédant l'enregistrement.
  3. Anticorps monoclonaux : ne doivent pas avoir reçu la dernière dose dans les 14 jours suivant l'enregistrement et la résolution de toutes les toxicités.
  4. Thérapie cellulaire (par ex. Cellules T modifiées, cellules NK, cellules dentritiques, etc.) : ne doivent pas avoir été reçues dans les 3 semaines et résolution de toutes les toxicités.
  5. Rayonnement : ne doit pas avoir reçu de rayonnement à petit port dans les 7 jours précédant l'enregistrement, un rayonnement à grand champ dans les 12 semaines et une thérapie au 131I-MIBG ou un autre produit radiopharmaceutique dans les 6 semaines.
  6. Greffe de cellules souches hématopoïétiques - aucune après un traitement myéloblatif dans les 6 semaines
  7. Tout autre agent expérimental (couvert par une autre IND dans les 14 jours)
  8. Inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4
• Fonction hématologique :

REMARQUE : Aucun facteur de croissance hématopoïétique à courte durée d'action dans les 7 jours suivant la prise de sang documentant l'éligibilité et aucun facteur de croissance hématopoïétique à action prolongée dans les 14 jours suivant la prise de sang documentant l'éligibilité.

1. Nombre absolu de neutrophiles ≥750/µL
2. Numération plaquettaire ≥ 75 000/µL, indépendante des transfusions (pas de transfusion de plaquettes dans les 7 jours suivant la prise de sang documentant l'éligibilité)

Les patients atteints d'une maladie métastatique médullaire connue seront éligibles pour l'étude tant qu'ils répondent aux critères de fonction hématologique ci-dessus.

• Fonction rénale Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate définie comme une créatinine sérique ajustée selon l'âge ≤ 1,5 LSN pour l'âge.

• La fonction hépatique

  1. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN pour l'âge ; et,
  2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x LSN). Notez que pour l’ALT, la limite supérieure de la normale pour tous les sites est définie à 45 U/L.

• Fonction cardiaque

  1. Fraction d'éjection normale (≥ 55 %) documentée par un échocardiogramme OU
  2. Raccourcissement fractionnaire normal (≥ 27 %) documenté par échocardiogramme
• Fonction pulmonaire Aucun signe de dyspnée au repos
• Fonction reproductrice Toutes les femmes ≥ Tanner stade 2 et post-ménarchiques en âge de procréer doivent avoir un bêta-HCG négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude. Les hommes et les femmes en âge de procréer et en âge de procréer doivent s'engager à utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de leur participation.
• Patients du système nerveux central (SNC) ayant des antécédents de maladie du SNC intraparenchymateuse ou leptoméningée ne doit avoir aucune preuve clinique ou radiologique d'une maladie active du SNC au moment de l'inscription à l'étude.

Les patients atteints de tumeurs crâniennes avec extension intracrânienne directe sont éligibles tant qu'il n'y a aucun signe ou symptôme neurologique lié à la lésion.

Critère d'exclusion:

• Patientes enceintes, qui allaitent ou qui ne souhaitent pas utiliser une contraception efficace pendant l'étude
• Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude.
• Patients atteints d’une maladie d’un système organique majeur susceptible de compromettre leur capacité à résister au traitement.
• Patients présentant une diarrhée > Grade 2.
• Patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques ou d'organes solides.
• Patients hémodialysés.
• Patients présentant une infection active ou incontrôlée. Les patients sous traitement antifongique prolongé sont toujours éligibles s'ils ont une culture négative, apyrétique et répondent à d'autres critères de fonction des organes.
• Patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou d'hépatite C. Les tests ne sont pas nécessaires en l'absence de signes cliniques ou de suspicion.
• Les patients ne doivent avoir reçu aucun diagnostic d’autre tumeur maligne.
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques de grade 4 au traitement par anticorps anti-GD2 ou de réactions ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement.
• Patients ayant des antécédents de maladie évolutive pendant qu'ils reçoivent un traitement selon ANBL1221.
• Le patient refuse de participer à l'étude biologique NANT et le site n'a pas obtenu de dispense de participation.
• Stéroïdes systémiques et médicaments immunosuppresseurs
• Patients ayant reçu des doses pharmacologiques de stéroïdes systémiques 7 jours avant l'enregistrement de l'étude ou susceptibles d'en avoir besoin après l'enregistrement de l'étude.

Remarque : Les exceptions sont les suivantes :

1. Patients connus pour avoir besoin de 2 mg/kg ou moins d'hydrocortisone (ou d'une dose équivalente d'un autre corticostéroïde) comme prémédication pour l'administration de produits sanguins.
2. L'utilisation de doses conventionnelles de stéroïdes inhalés pour le traitement de l'asthme

3. L'utilisation de doses physiologiques de stéroïdes chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne connue.

   • Patients prenant d'autres médicaments immunosuppresseurs (par exemple, cyclosporine, tacrolimus) au moment de l'inscription à l'étude.