NANT 2021-01 Fase II STING-onderzoek (sequentieel temozolomide, irinotecan, NK-cellen en GD2 mAb)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten ≥ 1 jaar en ≤ 31 jaar oud zijn op het moment van deelname aan het onderzoek.
• Patiënten moeten de diagnose neuroblastoom hebben, hetzij door histologische verificatie van neuroblastoom en/of door het aantonen van tumorcellen in het beenmerg met verhoogde catecholamines in de urine.
• Patiënten moeten op het moment van registratie van het onderzoek een hoogrisico-neuroblastoom hebben volgens de COG-risicoclassificatie. Patiënten bij wie de ziekte aanvankelijk als een laag of middelmatig risico werd beschouwd, maar vervolgens vóór inschrijving opnieuw werd geclassificeerd als hoogrisico-neuroblastoom, voldoen ook aan deze criteria.

• Patiënten moeten ten minste EEN van de volgende hebben:

  1) Recidiverende/progressieve ziekte na de diagnose van hoogrisico-neuroblastoom op enig moment voorafgaand aan de inschrijving – ongeacht de respons op eerstelijnstherapie. (Merk op dat dit patiënten uitsluit die aanvankelijk als een laag of middelmatig risico werden beschouwd en die zich ontwikkelden tot een ziekte met een hoog risico, maar die geen progressie vertoonden na de diagnose van een hoog risico neuroblastoom).

  2) Als er geen voorgeschiedenis is van recidiverende/progressieve ziekte sinds de diagnose van hoogrisico-neuroblastoom,

  2a) Refractaire ziekte: Een beste algehele respons van geen respons/stabiele ziekte sinds de diagnose van hoogrisico-neuroblastoom EN na ten minste 4 kuren met inductietherapie.

  2b) Aanhoudende ziekte: een beste algehele respons of gedeeltelijke respons sinds de diagnose van hoog-risico neuroblastoom EN na ten minste 4 kuren met inductietherapie

• Patiënten moeten op basis van institutionele beoordeling ten minste EEN van de volgende hebben (laesies kunnen eerder bestralingstherapie hebben ondergaan, zolang ze aan de andere onderstaande criteria voldoen):

  1) Botsites

  1. a) MIBG-fanatieke tumoren: patiënten moeten aan een van de volgende criteria voldoen:

     A. Patiënten met recidiverende/progressieve of refractaire ziekte: i. Moet ten minste één MIBG-avid-botlocatie hebben op vlakke beeldvorming OF ii. Moet > 2 ernstige botlaesies hebben op SPECT. iii. Een biopsie is niet vereist tenzij niet aan de bovenstaande beeldvormingscriteria wordt voldaan. B. Patiënten met een aanhoudende ziekte: i. Als een patiënt op basis van vlakke of SPECT-beeldvorming drie of meer MIBG-fanatieke locaties heeft (inclusief zacht weefsel en/of bot), is er geen biopsie vereist.

     ii. Als een patiënt slechts 1 of 2 MIBG-fanatieke locaties heeft door middel van vlakke of SPECT-beeldvorming (inclusief zacht weefsel en/of bot), dan is een biopsiebevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom vereist in ten minste één MIBG-fanatieke locatie die aanwezig was op het moment van inschrijving. Botlaesies kunnen op elk moment voorafgaand aan de inschrijving worden gebiopteerd.

  1b) Voor MIBG niet-avide tumoren moeten patiënten op elk moment voorafgaand aan de inschrijving van ten minste één locatie een biopsiebevestiging hebben van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom van een laesie (met of zonder FDG-PET-opname).

  2) Beenmerg Elke hoeveelheid tumorcellen in het beenmerg (inclusief neuroblasten, rijpe en rijpende ganglioncellen) die zijn aangetroffen op het moment van deelname aan het onderzoek, gebaseerd op routinematige morfologie en/of immunohistochemie in ten minste één monster uit bilaterale aspiraten en biopsieën.

  3) Locaties van zacht weefsel

  3a) Ten minste één laesie van zacht weefsel die voldoet aan de criteria voor een TARGET-laesie zoals gedefinieerd door:

  1. GROOTTE: Laesie kan nauwkeurig worden gemeten in ten minste één dimensie met een langste diameter ≥ 10 mm, of voor afzonderlijke lymfeklieren ≥ 15 mm op de korte as. Laesies die aan de groottecriteria voldoen, worden als meetbaar beschouwd.

  2. Naast de grootte moet een laesie aan EEN van de volgende criteria voldoen, behalve voor patiënten met parenchymale CZS-laesies, die alleen aan de groottecriteria hoeven te voldoen:

     1. Voor MIBG-gretige tumoren: de laesie moet MIBG-fanatiek zijn en aan een van de volgende criteria voldoen:

  1. Voor patiënten met recidiverende/progressieve of refractaire ziekte:

     i. Er is geen biopsie nodig

  2. Voor patiënten met een aanhoudende ziekte:

     i. Als een patiënt op basis van vlakke of SPECT-beeldvorming drie of meer MIBG-fanatieke locaties heeft (inclusief zacht weefsel en/of bot), is er geen biopsie vereist.

     ii. Als een patiënt slechts 1 of 2 MIBG-fanatieke locaties heeft op basis van vlakke of SPECT-beeldvorming (inclusief zacht weefsel en/of bot), dan is een biopsiebevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom vereist in ten minste één MIBG-fanatieke locatie die aanwezig was op het moment van inschrijving. . Van laesies van zacht weefsel kan op elk moment voorafgaand aan de inschrijving een biopsie worden uitgevoerd.

     B. Voor MIBG-niet-avide tumoren moet de patiënt op elk moment voorafgaand aan de inschrijving een biopsiebevestiging van neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom hebben vanwege laesie van zacht weefsel (met of zonder FDG-opname) die aanwezig was op het moment van inschrijving.

  3b) Ten minste één niet-doelwit weke delen laesie die niet meetbaar is, maar waarvan de biopsie positief is voor neuroblastoom en/of ganglioneuroblastoom op enig moment voorafgaand aan de inschrijving OF die MIBG enthousiast is over planaire beeldvorming.

• Patiënten moeten een Lansky- (≤ 16 jaar) of Karnofsky-score (> 16 jaar) van ≥ 50 hebben (bijlage I).

Opmerking: Patiënten die vanwege verlamming niet kunnen lopen, maar die in een rolstoel zitten, worden voor het beoordelen van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze zich registreren voor het onderzoek.

• Patiënten mogen de hieronder aangegeven therapieën niet hebben ontvangen na ziekte-evaluatie of binnen de gespecificeerde tijdsperiode voorafgaand aan registratie voor dit onderzoek, als volgt:

  1. Myelosuppressieve chemotherapie: mag niet binnen 2 weken vóór registratie zijn ontvangen.
  2. Biologische antineoplastische middelen waarvan niet bekend is dat ze geassocieerd zijn met een verlaagd aantal bloedplaatjes of ANC (inclusief retinoïden): mogen niet binnen 7 dagen voorafgaand aan de registratie zijn ontvangen.
  3. Monoklonale antilichamen: mogen de laatste dosis niet binnen 14 dagen na registratie en oplossing van alle toxiciteiten hebben gekregen.
  4. Cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, NK-cellen, dentritische cellen etc.): mogen niet binnen 3 weken zijn ontvangen en oplossing van alle toxiciteiten.
  5. Bestraling: mag geen kleine poortstraling hebben ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie, grote veldstraling binnen 12 weken en 131I-MIBG-therapie of ander radiofarmaceutisch middel binnen 6 weken.
  6. Hematopoietische stamceltransplantatie - geen na myeloblatieve therapie binnen 6 weken
  7. Eventuele overige opsporingsagenten (binnen 14 dagen gedekt onder een andere IND).
  8. Sterke inductoren of remmers van CYP3A4
• Hematologische functie:

OPMERKING: Geen kortwerkende hematopoëtische groeifactoren binnen 7 dagen na de bloedafname, waaruit blijkt dat u in aanmerking komt, en geen langwerkende hematopoëtische groeifactoren binnen 14 dagen na de bloedafname, waaruit de geschiktheid blijkt

1. Absoluut aantal neutrofielen ≥750/μl
2. Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/μl, onafhankelijk van transfusie (geen bloedplaatjestransfusies binnen 7 dagen na bloedafname waaruit blijkt dat u in aanmerking komt)

Patiënten met een bekende beenmergmetastatische ziekte komen in aanmerking voor onderzoek, zolang ze voldoen aan de bovenstaande hematologische functiecriteria.

• Nierfunctie Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben, gedefinieerd als voor de leeftijd aangepast serumcreatinine ≤ 1,5 ULN voor de leeftijd

• Lever functie

  1. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN voor leeftijd; En,
  2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Houd er rekening mee dat voor ALT de bovengrens van normaal voor alle locaties is gedefinieerd als 45 U/L.

• Hartfunctie

  1. Normale ejectiefractie (≥ 55%) gedocumenteerd door echocardiogram OF
  2. Normale fractionele verkorting (≥ 27%) gedocumenteerd door echocardiogram
• Longfunctie Geen bewijs van kortademigheid in rust
• Reproductieve functie Alle vrouwen ≥ Tanner stadium 2 en postmenarchaal of vruchtbaar zijn, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie een negatieve bèta-HCG hebben. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd en in de vruchtbare leeftijd moeten zich ertoe verbinden effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende hun deelname.
• Centraal zenuwstelsel (CZS) Patiënten met een voorgeschiedenis van een intraparenchymale of leptomeningeale ziekte van het centrale zenuwstelsel mogen geen klinisch of radiologisch bewijs hebben van een actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel op het moment van deelname aan het onderzoek.

Patiënten met schedeltumoren met directe intracraniële uitbreiding komen in aanmerking zolang er geen neurologische tekenen of symptomen zijn die verband houden met de laesie.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of geen effectieve anticonceptie willen gebruiken tijdens het onderzoek
• Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om te voldoen aan de vereisten voor veiligheidsmonitoring van het onderzoek.
• Patiënten met een ziekte van een belangrijk orgaansysteem die hun vermogen om therapie te weerstaan ​​in gevaar zou brengen.
• Patiënten met > graad 2 diarree.
• Patiënten die eerder een allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie hebben ondergaan.
• Patiënten die hemodialyse ondergaan.
• Patiënten met een actieve of ongecontroleerde infectie. Patiënten die een langdurige antischimmeltherapie ondergaan, komen nog steeds in aanmerking als ze cultuurnegatief en koortsig zijn en aan andere criteria voor de orgaanfunctie voldoen.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C. Testen is niet vereist als er geen klinische bevindingen of vermoedens zijn.
• Bij patiënten mag geen andere maligniteit zijn vastgesteld.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van graad 4 allergische reacties op anti-GD2-antilichaamtherapie of reacties die permanente stopzetting van de behandeling veroorzaakten.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van progressieve ziekte tijdens behandeling volgens ANBL1221.
• De patiënt weigert deelname aan het NANT-biologieonderzoek en de locatie heeft geen vrijstelling van deelname gekregen.
• Systemische steroïden en immunosuppressieve medicijnen
• Patiënten die 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie farmacologische doses systemische steroïden hebben gekregen of die deze waarschijnlijk nodig hebben na de onderzoeksregistratie.

Let op: Uitzonderingen zijn de volgende:

1. Patiënten waarvan bekend is dat ze 2 mg/kg of minder hydrocortison (of een gelijkwaardige dosis van een alternatief corticosteroïd) nodig hebben als premedicatie voor de toediening van bloedproducten.
2. Het gebruik van conventionele doses geïnhaleerde steroïden voor de behandeling van astma

3. Het gebruik van fysiologische doses steroïden bij patiënten met bekende bijnierinsufficiëntie.

   • Patiënten die andere immunosuppressieve medicijnen gebruiken (bijv. cyclosporine, tacrolimus) op het moment van registratie van het onderzoek.