Sperimentazione NANT 2021-01 Fase II STING (temozolomide sequenziale, irinotecan, cellule NK e GD2 mAb)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un'età ≥ 1 anno e ≤ 31 anni al momento dell'arruolamento nello studio.
• I pazienti devono avere una diagnosi di neuroblastoma mediante verifica istologica del neuroblastoma e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie.
• I pazienti devono avere neuroblastoma ad alto rischio secondo la classificazione del rischio COG al momento della registrazione dello studio. Anche i pazienti la cui malattia era stata inizialmente considerata a rischio basso o intermedio ma poi riclassificata come neuroblastoma ad alto rischio prima dell'arruolamento soddisfano questi criteri.

• I pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti:

  1) Malattia ricorrente/progressiva dopo la diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio in qualsiasi momento prima dell'arruolamento, indipendentemente dalla risposta alla terapia di prima linea. (Si noti che ciò esclude i pazienti inizialmente considerati a rischio basso o intermedio che sono progrediti verso una malattia ad alto rischio ma non hanno progredito dopo la diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio).

  2) Se non è stata riscontrata alcuna storia precedente di malattia ricorrente/progressiva dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio,

  2a) Malattia refrattaria: la migliore risposta complessiva di nessuna risposta/malattia stabile dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio E dopo almeno 4 cicli di terapia di induzione.

  2b) Malattia persistente: la migliore risposta complessiva di risposta parziale dalla diagnosi di neuroblastoma ad alto rischio E dopo almeno 4 cicli di terapia di induzione

• I pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti criteri (le lesioni possono essere state precedentemente sottoposte a radioterapia purché soddisfino gli altri criteri elencati di seguito) in base alla valutazione istituzionale:

  1) Siti ossei

  1. a) Tumori avidi di MIBG: i pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

     UN. Pazienti con malattia ricorrente/progressiva o refrattaria: i. Deve avere almeno un sito osseo avido di MIBG nell'imaging planare OPPURE ii. Deve avere > 2 lesioni ossee avide alla SPECT. iii. Non è necessaria una biopsia a meno che non siano soddisfatti i criteri di imaging di cui sopra. B. Pazienti con malattia persistente: i. Se un paziente presenta 3 o più siti avidi di MIBG mediante imaging planare o SPECT (inclusi tessuti molli e/o ossa), non è necessaria alcuna biopsia.

     ii. Se un paziente ha solo 1 o 2 siti avidi di MIBG mediante imaging planare o SPECT (inclusi tessuti molli e/o ossa), è necessaria la conferma bioptica del neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma in almeno un sito avido di MIBG presente al momento dell'arruolamento. Le lesioni ossee possono essere sottoposte a biopsia in qualsiasi momento prima dell'arruolamento.

  1b) Per i tumori non avidi della MIBG, i pazienti devono avere la conferma bioptica del neuroblastoma e/o del ganglioneuroblastoma da una lesione in qualsiasi momento prima dell'arruolamento di almeno un sito (con o senza captazione di FDG-PET).

  2) Midollo osseo Qualsiasi quantità di cellule tumorali nel midollo osseo (compresi neuroblasti, cellule gangliari mature e in maturazione) rilevata al momento dell'arruolamento nello studio sulla base della morfologia e/o dell'immunoistochimica di routine in almeno un campione da aspirati e biopsie bilaterali.

  3) Siti dei tessuti molli

  3a) Almeno una lesione dei tessuti molli che soddisfi i criteri per una lesione TARGET come definito da:

  1. DIMENSIONE: la lesione può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione con un diametro maggiore ≥ 10 mm o per linfonodi discreti ≥ 15 mm sull'asse corto. Le lesioni che soddisfano i criteri dimensionali saranno considerate misurabili.

  2. Oltre alla dimensione, una lesione deve soddisfare UNO dei seguenti criteri, ad eccezione dei pazienti con lesioni del parenchima del sistema nervoso centrale che dovranno soddisfare solo i criteri relativi alla dimensione:

     1. Per i tumori avidi di MIBG: la lesione deve essere avida di MIBG e soddisfare uno dei seguenti criteri:

  1. Per i pazienti con malattia ricorrente/progressiva o refrattaria:

     io. Non è necessaria alcuna biopsia

  2. Per i pazienti con malattia persistente:

     io. Se un paziente presenta 3 o più siti avidi di MIBG mediante imaging planare o SPECT (inclusi tessuti molli e/o ossa), non è necessaria alcuna biopsia.

     ii. Se un paziente ha solo 1 o 2 siti avidi di MIBG mediante imaging planare o SPECT (inclusi tessuti molli e/o ossa), è necessaria la conferma bioptica del neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma in almeno un sito avido di MIBG presente al momento dell'arruolamento . Le lesioni dei tessuti molli possono essere sottoposte a biopsia in qualsiasi momento prima dell'arruolamento.

     B. Per i tumori non avidi del MIBG, il paziente deve avere la conferma bioptica del neuroblastoma e/o del ganglioneuroblastoma in qualsiasi momento prima dell'arruolamento a causa di una lesione dei tessuti molli (con o senza captazione di FDG) presente al momento dell'arruolamento.

  3b) Almeno una lesione dei tessuti molli non target che non è misurabile, ma che ha avuto una biopsia positiva per neuroblastoma e/o ganglioneuroblastoma in qualsiasi momento prima dell'arruolamento OPPURE è MIBG avido nell'imaging planare.

• I pazienti devono avere un punteggio Lansky (≤ 16 anni) o Karnofsky (> 16 anni) ≥ 50 (Appendice I).

Nota: i pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio della prestazione.

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutta la chemioterapia, immunoterapia o radioterapia precedente alla registrazione dello studio.

• I pazienti non devono aver ricevuto le terapie indicate di seguito dopo la valutazione della malattia o entro il periodo di tempo specificato prima della registrazione a questo studio come segue:

  1. Chemioterapia mielosoppressiva: non deve essere stata ricevuta nelle 2 settimane precedenti la registrazione.
  2. Agenti antineoplastici biologici non noti per essere associati a una riduzione della conta piastrinica o ANC (compresi i retinoidi): non devono essere stati ricevuti entro 7 giorni prima della registrazione.
  3. Anticorpi monoclonali: non devono aver ricevuto l'ultima dose entro 14 giorni dalla registrazione e dalla risoluzione di tutte le tossicità.
  4. Terapia cellulare (es. cellule T modificate, cellule NK, cellule dentritiche ecc.): non devono aver ricevuto entro 3 settimane e risoluzione di tutte le tossicità.
  5. Radiazione: non deve aver ricevuto radiazioni a piccolo porto entro 7 giorni prima della registrazione, radiazioni a campo ampio entro 12 settimane e terapia con 131I-MIBG o altro radiofarmaco entro 6 settimane.
  6. Trapianto di cellule staminali emopoietiche: nessuno dopo terapia mieloblativa entro 6 settimane
  7. Qualsiasi altro agente sperimentale (coperto da un altro IND entro 14 giorni
  8. Forti induttori o inibitori del CYP3A4
• Funzione ematologica:

NOTA: nessun fattore di crescita ematopoietico ad azione breve entro 7 giorni dal prelievo di sangue che documenti l'idoneità e nessun fattore di crescita ematopoietico a lunga azione entro 14 giorni dal prelievo di sangue che documenti l'idoneità

1. Conta assoluta dei neutrofili ≥750/μL
2. Conta piastrinica ≥ 75.000/μL, indipendente dalla trasfusione (nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni dal prelievo di sangue che documenti l'idoneità)

I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno idonei allo studio purché soddisfino i criteri di funzionalità ematologica di cui sopra.

• Funzione renale I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica aggiustata per l'età ≤ 1,5 ULN per l'età

• Funzione epatica

  1. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN per età; E,
  2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Si noti che per ALT, il limite superiore della norma per tutti i siti è definito come 45 U/L.

• Funzione cardiaca

  1. Frazione di eiezione normale (≥ 55%) documentata da un ecocardiogramma OPPURE
  2. Accorciamento frazionale normale (≥ 27%) documentato da ecocardiogramma
• Funzione polmonare Nessuna evidenza di dispnea a riposo
• Funzione riproduttiva Tutte le donne ≥ stadio Tanner 2 e post-menarca in età fertile devono avere un beta-HCG negativo entro 7 giorni prima della registrazione allo studio. I maschi e le femmine in età riproduttiva e potenzialmente fertili devono impegnarsi a utilizzare una contraccezione efficace per tutta la durata della loro partecipazione.
• Sistema nervoso centrale (SNC) I pazienti con una storia di malattia del SNC a base intraparenchimale o leptomeningea non devono avere evidenza clinica o radiologica di malattia attiva del SNC al momento dell'arruolamento nello studio.

I pazienti con tumori della base cranica con estensione intracranica diretta sono idonei purché non vi siano segni o sintomi neurologici correlati alla lesione.

Criteri di esclusione:

• Pazienti in gravidanza, in allattamento o che non desiderano utilizzare contraccettivi efficaci durante lo studio
• Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
• Pazienti con malattie di uno qualsiasi dei principali organi che potrebbero compromettere la loro capacità di resistere alla terapia.
• Pazienti con diarrea di grado > 2.
• Pazienti che hanno subito un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
• Pazienti in emodialisi.
• Pazienti con un'infezione attiva o non controllata. I pazienti in terapia antifungina prolungata sono ancora idonei se sono negativi alla coltura, afebbrili e soddisfano altri criteri di funzionalità d'organo.
• Pazienti con storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C. I test non sono richiesti in assenza di risultati clinici o sospetti.
• Ai pazienti non deve essere stata diagnosticata alcuna altra neoplasia maligna.
• Pazienti con storia di reazioni allergiche di Grado 4 alla terapia con anticorpi anti-GD2 o reazioni che hanno causato l'interruzione permanente della terapia.
• Pazienti con storia di malattia progressiva durante il trattamento con terapia secondo ANBL1221.
• Il paziente rifiuta la partecipazione allo studio biologico NANT e al centro non è stata concessa una deroga alla partecipazione.
• Steroidi sistemici e farmaci immunosoppressori
• Pazienti che hanno ricevuto dosi farmacologiche di steroidi sistemici 7 giorni prima della registrazione dello studio o che potrebbero richiederle dopo la registrazione dello studio.

Nota: le eccezioni sono le seguenti:

1. Pazienti che necessitano di 2 mg/kg o meno di idrocortisone (o una dose equivalente di un corticosteroide alternativo) come premedicazione per la somministrazione di emoderivati.
2. L'uso di dosi convenzionali di steroidi inalatori per il trattamento dell'asma

3. L'uso di dosi fisiologiche di steroidi per pazienti con nota insufficienza surrenalica.

   • Pazienti che assumevano qualsiasi altro farmaco immunosoppressore (ad es. Ciclosporina, tacrolimus) al momento della registrazione dello studio.