Badanie NANT 2021-01 Faza II STING (sekwencyjny temozolomid, irynotekan, komórki NK i mAb GD2)

Kryteria przyjęcia:

• W momencie włączenia do badania pacjenci muszą mieć ukończone ≥ 1 rok i ≤ 31 lat.
• U pacjentów musi zostać rozpoznany nerwiak niedojrzały poprzez weryfikację histologiczną nerwiaka niedojrzałego i/lub wykazanie obecności komórek nowotworowych w szpiku kostnym ze zwiększonym stężeniem katecholamin w moczu.
• W momencie rejestracji do badania pacjenci muszą mieć nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka zgodnie z klasyfikacją ryzyka COG. Kryteria te spełniają również pacjenci, których chorobę początkowo uznano za niskiego lub średniego ryzyka, ale następnie przeklasyfikowano ją na nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka.

• Pacjenci muszą posiadać co najmniej JEDEN z poniższych:

  1) Choroba nawracająca/postępująca po rozpoznaniu nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka w dowolnym momencie przed włączeniem do badania – niezależnie od odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu. (Należy zauważyć, że wyklucza to pacjentów początkowo uznawanych za niskie lub średnie ryzyko, u których doszło do progresji do choroby wysokiego ryzyka, ale nie doszło do progresji po rozpoznaniu nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka).

  2) Jeśli od momentu rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka w wywiadzie nie występowała wcześniej choroba nawracająca/postępująca,

  2a) Choroba oporna na leczenie: Najlepsza ogólna odpowiedź w postaci braku odpowiedzi/stabilnej choroby od rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka ORAZ po co najmniej 4 cyklach terapii indukcyjnej.

  2b) Choroba przewlekła: najlepsza ogólna odpowiedź w postaci częściowej odpowiedzi od rozpoznania nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka ORAZ po co najmniej 4 cyklach terapii indukcyjnej

• Pacjenci muszą mieć co najmniej JEDEN z poniższych objawów (zmiany mogły być wcześniej poddane radioterapii, o ile spełniają pozostałe kryteria wymienione poniżej) w oparciu o ocenę placówki:

  1) Miejsca na kości

  1. a) Guzy avid MIBG: pacjenci muszą spełniać jedno z następujących kryteriów:

     A. Pacjenci z chorobą nawracającą/postępującą lub oporną na leczenie: Musi mieć co najmniej jedno miejsce w kości zgodne z MIBG w obrazowaniu planarnym LUB ii. Musi mieć > 2 groźne zmiany kostne w badaniu SPECT. iii. Biopsja nie jest wymagana, jeśli nie są spełnione powyższe kryteria obrazowania. B. Pacjenci z chorobą przewlekłą: i. Jeśli pacjent ma 3 lub więcej miejsc wykazujących ryzyko MIBG w obrazowaniu planarnym lub SPECT (w tym tkanek miękkich i/lub kości), wówczas biopsja nie jest wymagana.

     II. Jeśli pacjent ma tylko 1 lub 2 miejsca aktywne MIBG w obrazowaniu planarnym lub SPECT (w tym tkanki miękkie i/lub kości), wymagane jest potwierdzenie biopsją nerwiaka zarodkowego i/lub zwojowo-nerwiaka zarodkowego w co najmniej jednym miejscu aktywnym MIBG obecnym w momencie włączenia do badania. Zmiany kostne można poddać biopsji w dowolnym momencie przed włączeniem do badania.

  1b) W przypadku guzów niezachłannych MIBG pacjenci muszą mieć potwierdzenie biopsją nerwiaka zarodkowego i/lub nerwiaka zarodkowego zwojowego ze zmiany chorobowej w dowolnym momencie przed włączeniem do co najmniej jednego ośrodka (z pobraniem FDG-PET lub bez niego).

  2) Szpik kostny Dowolna ilość komórek nowotworowych w szpiku kostnym (w tym neuroblasty, dojrzałe i dojrzewające komórki zwojowe) wykonana w momencie włączenia do badania na podstawie rutynowej morfologii i/lub immunohistochemii w co najmniej jednej próbce z obustronnych aspiratów i biopsji.

  3) Miejsca w tkankach miękkich

  3a) Co najmniej jedna zmiana tkanki miękkiej spełniająca kryteria zmiany TARGET zdefiniowanej przez:

  1. ROZMIAR: Zmiana może być dokładnie zmierzona w co najmniej jednym wymiarze przy najdłuższej średnicy ≥ 10 mm lub w przypadku odrębnych węzłów chłonnych ≥ 15 mm na krótszej osi. Zmiany spełniające kryteria wielkości zostaną uznane za mierzalne.

  2. Oprócz wielkości zmiana musi spełniać JEDNO z poniższych kryteriów, z wyjątkiem pacjentów ze zmianami miąższowymi w OUN, którzy muszą spełniać jedynie kryteria wielkości:

     1. W przypadku guzów avid MIBG: zmiana musi być avid MIBG i spełniać jedno z następujących kryteriów:

  1. Dla pacjentów z chorobą nawracającą/postępującą lub oporną na leczenie:

     I. Nie jest wymagana biopsja

  2. Dla pacjentów z chorobą przewlekłą:

     I. Jeśli pacjent ma 3 lub więcej miejsc wykazujących ryzyko MIBG w obrazowaniu planarnym lub SPECT (w tym tkanek miękkich i/lub kości), wówczas biopsja nie jest wymagana.

     II. Jeśli pacjent ma tylko 1 lub 2 miejsca aktywne MIBG w obrazowaniu planarnym lub SPECT (w tym tkanki miękkie i/lub kości), wymagane jest potwierdzenie biopsją nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka zarodkowego w co najmniej jednym miejscu aktywnym MIBG obecnym w momencie włączenia . Zmiany w tkankach miękkich można poddać biopsji w dowolnym momencie przed włączeniem do badania.

     B. W przypadku guzów niezachłannych MIBG pacjent musi w dowolnym momencie przed włączeniem potwierdzić biopsją nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka zarodkowego zwojowego ze względu na zmianę chorobową tkanek miękkich (z wychwytem FDG lub bez) obecną w momencie włączenia.

  3b) Co najmniej jedna zmiana niebędąca docelową w tkankach miękkich, która nie jest mierzalna, ale w jakimkolwiek momencie przed włączeniem do badania uzyskano wynik biopsji na obecność nerwiaka niedojrzałego i/lub nerwiaka zarodkowego zwojowego LUB MIBG preferuje obrazowanie planarne.

• Pacjenci muszą mieć wynik w skali Lansky’ego (≤ 16 lat) lub Karnofsky’ego (> 16 lat) ≥ 50 (Załącznik I).

Uwaga: Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów ambulatoryjnych na potrzeby oceny wyniku.

• Przed rejestracją do badania pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć z ostrych toksycznych skutków wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.

• Pacjenci nie mogli otrzymywać terapii wskazanych poniżej po ocenie choroby lub w określonym czasie przed rejestracją w tym badaniu, jak następuje:

  1. Chemioterapia mielosupresyjna: nie można jej otrzymać w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
  2. Biologiczne leki przeciwnowotworowe – leki, o których nie wiadomo, że powodują zmniejszenie liczby płytek krwi lub ANC (w tym retinoidy): nie można ich otrzymać w ciągu 7 dni przed rejestracją.
  3. Przeciwciała monoklonalne: ostatniej dawki nie można otrzymać w ciągu 14 dni od rejestracji i ustąpienia wszystkich objawów toksyczności.
  4. Terapia komórkowa (np. zmodyfikowane komórki T, komórki NK, komórki dentrytyczne itp.): nie mogły zostać otrzymane w ciągu 3 tygodni i ustąpiły wszystkie toksyczności.
  5. Promieniowanie: nie można poddać się naświetlaniu małym portem w ciągu 7 dni przed rejestracją, napromieniowaniu dużego pola w ciągu 12 tygodni oraz terapii 131I-MIBG lub innym środkiem radiofarmaceutycznym w ciągu 6 tygodni.
  6. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych – brak po leczeniu mieloblacyjnym w ciągu 6 tygodni
  7. Wszelkie inne środki dochodzeniowe (objęte innym IND w ciągu 14 dni
  8. Silne induktory lub inhibitory CYP3A4
• Funkcja hematologiczna:

UWAGA: Brak krótko działających hematopoetycznych czynników wzrostu w ciągu 7 dni od pobrania krwi dokumentujących kwalifikację i brak długo działających hematopoetycznych czynników wzrostu w ciągu 14 dni od pobrania krwi dokumentujących kwalifikowalność

1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥750/µl
2. Liczba płytek krwi ≥ 75 000/µl, niezależna od transfuzji (brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni od pobrania krwi dokumentującej kwalifikowalność)

Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, jeśli spełniają powyższe kryteria czynności hematologicznej.

• Czynność nerek Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek, definiowaną jako dostosowany do wieku poziom kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​GGN dla wieku

• Funkcja wątroby

  1. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN dla wieku; I,
  2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x GGN). Należy pamiętać, że dla ALT górną granicę normy dla wszystkich ośrodków definiuje się jako 45 U/L.

• Funkcja serca

  1. Prawidłowa frakcja wyrzutowa (≥ 55%) udokumentowana badaniem echokardiograficznym LUB
  2. Normalne ułamkowe skrócenie (≥ 27%) udokumentowane badaniem echokardiograficznym
• Czynność płuc Brak objawów duszności spoczynkowej
• Funkcje rozrodcze Wszystkie kobiety w stadium ≥ 2. stopnia Tannera i po menarchizacji w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik beta-HCG w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym i potencjale rozrodczym muszą zobowiązać się do stosowania skutecznej antykoncepcji przez cały okres swojego uczestnictwa.
• Centralny układ nerwowy (OUN) W momencie włączenia do badania u pacjentów z chorobą OUN w obrębie miąższu lub opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie nie mogą występować żadne kliniczne ani radiologiczne dowody aktywnej choroby OUN.

Do badania kwalifikują się pacjenci z guzami czaszki z bezpośrednim naciekiem wewnątrzczaszkowym, pod warunkiem że nie występują objawy neurologiczne związane ze zmianą.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy są w ciąży, karmią piersią lub nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji w trakcie badania
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymogów badania dotyczących monitorowania bezpieczeństwa.
• Pacjenci z chorobą dowolnego głównego układu narządów, która zagrażałaby ich odporności na leczenie.
• Pacjenci z biegunką > 2. stopnia.
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu litego.
• Pacjenci poddawani hemodializie.
• Pacjenci z aktywną lub niekontrolowaną infekcją. Pacjenci poddawani długotrwałej terapii przeciwgrzybiczej nadal kwalifikują się do badania, jeśli mają ujemny wynik posiewu, nie gorączkują i spełniają inne kryteria czynności narządów.
• Pacjenci ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Badanie nie jest wymagane w przypadku braku objawów klinicznych lub podejrzeń.
• U pacjentów nie może być zdiagnozowany żaden inny nowotwór złośliwy.
• Pacjenci z reakcjami alergicznymi stopnia 4. na terapię przeciwciałami anty-GD2 w wywiadzie lub reakcjami, które spowodowały trwałe przerwanie leczenia.
• Pacjenci z chorobą postępującą w wywiadzie podczas terapii według ANBL1221.
• Pacjent odmawia udziału w badaniu biologicznym NANT, a ośrodek nie otrzymał zgody na udział w badaniu.
• Steroidy ogólnoustrojowe i leki immunosupresyjne
• Pacjenci, którzy otrzymali farmakologiczne dawki steroidów o działaniu ogólnoustrojowym na 7 dni przed rejestracją do badania lub prawdopodobnie będą ich potrzebować po rejestracji do badania.

Uwaga: wyjątki są następujące:

1. Pacjenci, o których wiadomo, że wymagają hydrokortyzonu w dawce 2 mg/kg mc. lub mniejszej (lub równoważnej dawki alternatywnego kortykosteroidu) jako premedykacji przed podaniem produktów krwiopochodnych.
2. Zastosowanie konwencjonalnych dawek wziewnych steroidów w leczeniu astmy

3. Stosowanie fizjologicznych dawek steroidów u pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością nadnerczy.

   • Pacjenci przyjmujący jakiekolwiek inne leki immunosupresyjne (np. cyklosporynę, takrolimus) w momencie rejestracji do badania.