NANT 2021-01 Phase II STING-Studie (Sequential Temozolomide, Irinotecan, NK Cells and GD2 mAb).

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ≥ 1 Jahr und ≤ 31 Jahre alt sein.
• Bei den Patienten muss entweder durch eine histologische Überprüfung des Neuroblastoms und/oder durch den Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin die Diagnose eines Neuroblastoms vorliegen.
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studienregistrierung ein Hochrisiko-Neuroblastom gemäß der COG-Risikoklassifizierung haben. Patienten, deren Erkrankung zunächst als geringes oder mittleres Risiko eingestuft wurde, dann aber vor der Aufnahme als Hochrisiko-Neuroblastom eingestuft wurde, erfüllen diese Kriterien ebenfalls.

• Patienten müssen mindestens EINES der folgenden Dinge haben:

  1) Wiederkehrende/fortschreitende Erkrankung nach der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Einschreibung – unabhängig vom Ansprechen auf die Erstlinientherapie. (Beachten Sie, dass dies Patienten ausschließt, bei denen ursprünglich ein niedriges oder mittleres Risiko galt und die sich zu einer Erkrankung mit hohem Risiko entwickelten, nach der Diagnose eines Neuroblastoms mit hohem Risiko jedoch keine Krankheitsprogression mehr auftrat.)

  2) Wenn seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms keine rezidivierende/fortschreitende Erkrankung in der Vorgeschichte vorliegt,

  2a) Refraktäre Erkrankung: Das beste Gesamtansprechen von keiner Reaktion/stabiler Erkrankung seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms UND nach mindestens 4 Induktionstherapiezyklen.

  2b) Anhaltende Erkrankung: Das beste Gesamtansprechen oder Teilansprechen seit der Diagnose eines Hochrisiko-Neuroblastoms UND nach mindestens 4 Induktionstherapiezyklen

• Basierend auf der institutionellen Beurteilung müssen die Patienten mindestens EINES der folgenden Merkmale aufweisen (Läsionen können zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, solange sie die anderen unten aufgeführten Kriterien erfüllen):

  1) Knochenstellen

  1. a) MIBG-avide Tumoren: Die Patienten müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

     A. Patienten mit rezidivierender/fortschreitender oder refraktärer Erkrankung: i. Muss mindestens eine MIBG-Avid-Knochenstelle in der planaren Bildgebung aufweisen ODER ii. Muss bei SPECT > 2 aktive Knochenläsionen aufweisen. iii. Eine Biopsie ist nicht erforderlich, es sei denn, die oben genannten Bildgebungskriterien sind nicht erfüllt. B. Patienten mit anhaltender Erkrankung: i. Wenn ein Patient gemäß planarer oder SPECT-Bildgebung drei oder mehr MIBG-avide Stellen aufweist (einschließlich Weichgewebe und/oder Knochen), ist keine Biopsie erforderlich.

     ii. Wenn ein Patient bei der planaren oder SPECT-Bildgebung nur 1 oder 2 MIBG-avide Stellen aufweist (einschließlich Weichgewebe und/oder Knochen), ist eine Biopsiebestätigung des Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms in mindestens einer zum Zeitpunkt der Aufnahme vorhandenen MIBG-aviden Stelle erforderlich. Knochenläsionen können jederzeit vor der Aufnahme biopsiert werden.

  1b) Bei nicht aviden MIBG-Tumoren müssen Patienten jederzeit vor der Aufnahme an mindestens einer Stelle (mit oder ohne FDG-PET-Aufnahme) eine Biopsiebestätigung eines Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms aus einer Läsion erhalten.

  2) Knochenmark Jegliche Menge an Tumorzellen im Knochenmark (einschließlich Neuroblasten, reifer und reifender Ganglienzellen), die zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung auf der Grundlage routinemäßiger Morphologie und/oder Immunhistochemie in mindestens einer Probe aus bilateralen Aspiraten und Biopsien ermittelt wurde.

  3) Weichteilstellen

  3a) Mindestens eine Weichteilläsion, die die Kriterien für eine TARGET-Läsion erfüllt, wie definiert durch:

  1. GRÖSSE: Die Läsion kann in mindestens einer Dimension mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm oder bei einzelnen Lymphknoten von ≥ 15 mm auf der kurzen Achse genau gemessen werden. Läsionen, die die Größenkriterien erfüllen, werden als messbar angesehen.

  2. Zusätzlich zur Größe muss eine Läsion EINES der folgenden Kriterien erfüllen, mit Ausnahme von Patienten mit parenchymalen ZNS-Läsionen, die nur die Größenkriterien erfüllen müssen:

     1. Bei MIBG-aviden Tumoren: Die Läsion muss MIBG-avid sein und eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Für Patienten mit rezidivierender/fortschreitender oder refraktärer Erkrankung:

     ich. Es ist keine Biopsie erforderlich

  2. Für Patienten mit anhaltender Erkrankung:

     ich. Wenn ein Patient gemäß planarer oder SPECT-Bildgebung drei oder mehr MIBG-avide Stellen aufweist (einschließlich Weichgewebe und/oder Knochen), ist keine Biopsie erforderlich.

     ii. Wenn ein Patient nur 1 oder 2 MIBG-Avid-Stellen gemäß Planar- oder SPECT-Bildgebung aufweist (einschließlich Weichgewebe und/oder Knochen), ist eine Biopsiebestätigung des Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms in mindestens einer MIBG-Avid-Stelle erforderlich, die zum Zeitpunkt der Aufnahme vorhanden war . Weichteilläsionen können jederzeit vor der Aufnahme biopsiert werden.

     B. Bei nicht aviden MIBG-Tumoren muss der Patient jederzeit vor der Einschreibung eine Biopsiebestätigung eines Neuroblastoms und/oder Ganglioneuroblastoms aufgrund einer zum Zeitpunkt der Einschreibung vorhandenen Weichteilläsion (mit oder ohne FDG-Aufnahme) erhalten.

  3b) Mindestens eine Nicht-Ziel-Weichteilläsion, die nicht messbar ist, deren Biopsie jedoch zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Einschreibung positiv auf Neuroblastom und/oder Ganglioneuroblastom war, ODER die MIBG-begeistert von der planaren Bildgebung ist.

• Die Patienten müssen einen Lansky- (≤ 16 Jahre) oder Karnofsky-Score (> 16 Jahre) von ≥ 50 haben (Anhang I).

Hinweis: Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.

• Die Patienten müssen sich vor der Studienregistrierung vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.

• Patienten dürfen die unten aufgeführten Therapien nach der Krankheitsbewertung oder innerhalb des angegebenen Zeitraums vor der Registrierung für diese Studie nicht wie folgt erhalten haben:

  1. Myelosuppressive Chemotherapie: Darf nicht innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung erhalten worden sein.
  2. Biologische Antineoplastika – Wirkstoffe, von denen nicht bekannt ist, dass sie mit einer Verringerung der Thrombozyten- oder ANC-Zahlen verbunden sind (einschließlich Retinoide): dürfen nicht innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung eingenommen worden sein.
  3. Monoklonale Antikörper: Die letzte Dosis darf nicht innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung und Abklingen aller Toxizitäten erhalten worden sein.
  4. Zelltherapie (z.B. modifizierte T-Zellen, NK-Zellen, dentritische Zellen usw.): dürfen nicht innerhalb von 3 Wochen eingenommen worden sein und alle Toxizitäten sind abgeklungen.
  5. Bestrahlung: Es darf innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung keine Bestrahlung mit kleinen Ports, innerhalb von 12 Wochen keine Bestrahlung mit großen Feldern und innerhalb von 6 Wochen keine 131I-MIBG-Therapie oder andere Radiopharmazeutika erhalten haben.
  6. Hämatopoetische Stammzelltransplantation – keine nach myeloblativer Therapie innerhalb von 6 Wochen
  7. Alle anderen Ermittlungsbeamten (die unter ein anderes IND fallen, innerhalb von 14 Tagen
  8. Starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4
• Hämatologische Funktion:

HINWEIS: Keine kurzwirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen nach der Blutentnahme, die die Eignung dokumentieren, und keine langwirksamen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen nach der Blutentnahme, die die Eignung dokumentieren

1. Absolute Neutrophilenzahl ≥750/µL
2. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL, transfusionsunabhängig (keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen nach der Blutentnahme, was die Eignung dokumentiert)

Patienten mit bekannter Knochenmarksmetastasierung können an der Studie teilnehmen, solange sie die oben genannten hämatologischen Funktionskriterien erfüllen.

• Nierenfunktion: Patienten müssen über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, definiert als altersangepasstes Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN für das Alter

• Leberfunktion

  1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN für das Alter; Und,
  2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Beachten Sie, dass für ALT die Obergrenze des Normalwerts für alle Standorte auf 45 U/L festgelegt ist.

• Herzfunktion

  1. Normale Ejektionsfraktion (≥ 55 %), dokumentiert durch Echokardiogramm ODER
  2. Normale fraktionierte Verkürzung (≥ 27 %), dokumentiert durch Echokardiogramm
• Lungenfunktion: Keine Anzeichen einer Ruhedyspnoe
• Fortpflanzungsfunktion Alle Frauen ≥ Tanner-Stadium 2 und postmenarchal im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Studienregistrierung einen negativen Beta-HCG aufweisen. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter und im gebärfähigen Alter müssen sich verpflichten, während der Dauer ihrer Teilnahme wirksame Verhütungsmittel anzuwenden.
• Zentralnervensystem (ZNS) Patienten mit einer Vorgeschichte einer intraparenchymalen oder leptomeningealen ZNS-Erkrankung dürfen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung keine klinischen oder radiologischen Hinweise auf eine aktive ZNS-Erkrankung aufweisen.

Patienten mit schädelbasierten Tumoren mit direkter intrakranieller Ausdehnung sind teilnahmeberechtigt, sofern keine neurologischen Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit der Läsion vorliegen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die schwanger sind, stillen oder während der Studie keine wirksame Verhütungsmethode anwenden möchten
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie einzuhalten.
• Patienten mit Erkrankungen eines wichtigen Organsystems, die ihre Widerstandsfähigkeit gegen die Therapie beeinträchtigen würden.
• Patienten mit Durchfall > Grad 2.
• Patienten, die sich zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation oder einer Organtransplantation unterzogen haben.
• Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen.
• Patienten mit einer aktiven oder unkontrollierten Infektion. Patienten unter längerer antimykotischer Therapie sind weiterhin berechtigt, wenn sie kulturnegativ und fieberfrei sind und andere Organfunktionskriterien erfüllen.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Tests sind nicht erforderlich, wenn keine klinischen Befunde vorliegen oder kein Verdacht besteht.
• Bei den Patienten darf keine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert worden sein.
• Patienten mit allergischen Reaktionen Grad 4 in der Vorgeschichte auf eine Anti-GD2-Antikörpertherapie oder Reaktionen, die zu einem dauerhaften Therapieabbruch führten.
• Patienten mit fortschreitender Erkrankung in der Vorgeschichte während der Therapie gemäß ANBL1221.
• Der Patient lehnt die Teilnahme an der NANT-Biologiestudie ab und dem Standort wurde kein Verzicht auf die Teilnahme gewährt.
• Systemische Steroide und immunsuppressive Medikamente
• Patienten, die 7 Tage vor der Studienanmeldung pharmakologische Dosen systemischer Steroide erhalten haben oder diese voraussichtlich nach der Studienanmeldung benötigen werden.

Hinweis: Ausnahmen sind folgende:

1. Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie 2 mg/kg oder weniger Hydrocortison (oder eine äquivalente Dosis eines alternativen Kortikosteroids) als Prämedikation für die Verabreichung von Blutprodukten benötigen.
2. Die Verwendung herkömmlicher Dosen inhalierter Steroide zur Behandlung von Asthma

3. Die Verwendung physiologischer Dosen von Steroiden bei Patienten mit bekannter Nebenniereninsuffizienz.

   • Patienten, die zum Zeitpunkt der Studienregistrierung andere immunsuppressive Medikamente (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus) einnehmen.