Испытание NANT 2021-01 фазы II STING (последовательное исследование темозоломида, иринотекана, NK-клеток и mAb GD2)

Критерии включения:

• На момент включения в исследование возраст пациентов должен быть ≥ 1 года и ≤31 года.
• Пациентам должен быть поставлен диагноз нейробластомы либо путем гистологической верификации нейробластомы и/или выявления опухолевых клеток в костном мозге с повышенным уровнем катехоламинов в моче.
• На момент регистрации в исследовании у пациентов должна быть нейробластома высокого риска в соответствии с классификацией риска COG. Пациенты, заболевание которых первоначально считалось низким или промежуточным риском, но затем перед включением в исследование было реклассифицировано как нейробластома высокого риска, также соответствуют этим критериям.

• Пациенты должны иметь хотя бы ОДНО из следующего:

  1) Рецидивирующее/прогрессирующее заболевание после диагностики нейробластомы высокого риска в любое время до включения в исследование – независимо от ответа на терапию первой линии. (Обратите внимание, что сюда не входят пациенты, первоначально считавшиеся низким или промежуточным риском, у которых заболевание прогрессировало до высокого риска, но не прогрессировало после диагностики нейробластомы высокого риска).

  2) Если в анамнезе не было рецидивирующего/прогрессирующего заболевания с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска,

  2a) Рефрактерное заболевание: лучший общий ответ (отсутствие ответа/стабильное заболевание) с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска И после как минимум 4 курсов индукционной терапии.

  2b) Персистирующее заболевание: лучший общий ответ частичного ответа с момента постановки диагноза нейробластомы высокого риска И после как минимум 4 курсов индукционной терапии.

• У пациентов должен быть хотя бы ОДИН из следующих показателей (по данным институциональной оценки, очаги поражения могли ранее подвергаться лучевой терапии, если они соответствуют другим критериям, перечисленным ниже):

  1) Костные участки

  1. а) MIBG-авидные опухоли: пациенты должны соответствовать одному из следующих критериев:

     а. Пациенты с рецидивирующим/прогрессирующим или рефрактерным заболеванием: i. На плоской визуализации должен быть хотя бы один участок кости, активный по MIBG, ИЛИ ii. Должно быть >2 выраженных поражения костей на ОФЭКТ. iii. Биопсия не требуется, если не соблюдены вышеуказанные критерии визуализации. б. Пациенты с персистирующим заболеванием: i. Если у пациента по данным плоской визуализации или ОФЭКТ выявлено 3 или более чувствительных к MIBG участков (включая мягкие ткани и/или кости), то биопсия не требуется.

     ii. Если у пациента по данным планарной визуализации или ОФЭКТ имеется только 1 или 2 активных участка MIBG (включая мягкие ткани и/или кость), то требуется подтверждение биопсией нейробластомы и/или ганглионейробластомы по крайней мере в одном активном сайте MIBG, присутствующем на момент включения в исследование. Поражения костей могут быть подвергнуты биопсии в любой момент времени до включения в исследование.

  1b) Для неагрессивных опухолей MIBG пациенты должны иметь подтверждение биопсии нейробластомы и/или ганглионейробластомы из очага поражения в любое время до включения в исследование хотя бы одного участка (с захватом ФДГ-ПЭТ или без него).

  2) Костный мозг Любое количество опухолевых клеток в костном мозге (включая нейробласты, зрелые и созревающие ганглиозные клетки), полученное на момент включения в исследование на основании рутинных морфологических и/или иммуногистохимических исследований по крайней мере в одном образце из двусторонних аспиратов и биопсий.

  3) Места мягких тканей

  3a) По крайней мере одно поражение мягких тканей, которое соответствует критериям ЦЕЛЕВОГО поражения, определяемым:

  1. РАЗМЕР: поражение можно точно измерить по крайней мере в одном измерении с наибольшим диаметром ≥ 10 мм или для отдельных лимфатических узлов ≥ 15 мм по короткой оси. Поражения, соответствующие критериям размера, будут считаться измеримыми.

  2. Помимо размера, поражение должно соответствовать ОДНОМУ из следующих критериев, за исключением пациентов с паренхиматозными поражениями ЦНС, которым необходимо будет соответствовать только критериям размера:

     1. Для MIBG-авидных опухолей: поражение должно быть MIBG-авидным и соответствовать одному из следующих критериев:

  1. Для пациентов с рецидивирующим/прогрессирующим или рефрактерным заболеванием:

     я. Биопсия не требуется

  2. Для пациентов с персистирующим заболеванием:

     я. Если у пациента по данным плоской визуализации или ОФЭКТ выявлено 3 или более чувствительных к MIBG участков (включая мягкие ткани и/или кости), то биопсия не требуется.

     ii. Если у пациента по данным планарной визуализации или ОФЭКТ имеется только 1 или 2 активных участка MIBG (включая мягкие ткани и/или кость), то требуется подтверждение биопсией нейробластомы и/или ганглионейробластомы по крайней мере в одном активном сайте MIBG, присутствующем на момент включения в список. . Поражения мягких тканей могут быть подвергнуты биопсии в любой момент времени до включения в исследование.

     б. Для неагрессивных опухолей MIBG у пациента должно быть подтверждение биопсии нейробластомы и/или ганглионейробластомы в любое время до включения в исследование из-за поражения мягких тканей (с поглощением ФДГ или без него), присутствующего на момент включения.

  3b) По крайней мере одно нецелевое поражение мягких тканей, которое не поддается измерению, но имело положительный результат биопсии на нейробластому и/или ганглионейробластому в любое время до включения в исследование ИЛИ имеет MIBG-активность на планарной визуализации.

• Пациенты должны иметь оценку Лански (< 16 лет) или Карновского (> 16 лет) ≥ 50 (Приложение I).

Примечание. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, для целей оценки работоспособности будут считаться амбулаторными.

• До регистрации в исследовании пациенты должны полностью выздороветь от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии.

• Пациенты не должны получать указанные ниже методы лечения после оценки заболевания или в течение указанного периода времени до регистрации в этом исследовании, а именно:

  1. Миелосупрессивная химиотерапия: не должен быть получен в течение 2 недель до регистрации.
  2. Биологические противоопухолевые средства, о которых не известно, что они связаны со снижением количества тромбоцитов или АНК (включая ретиноиды): не должны быть получены в течение 7 дней до регистрации.
  3. Моноклональные антитела: последняя доза не должна быть получена в течение 14 дней с момента регистрации и разрешения всех проявлений токсичности.
  4. Клеточная терапия (например. модифицированные Т-клетки, NK-клетки, дендритные клетки и т. д.): не должны быть получены в течение 3 недель и исчезнут все проявления токсичности.
  5. Облучение: нельзя получать облучение в небольшом порте в течение 7 дней до регистрации, облучение в большом поле в течение 12 недель, а также терапию 131I-MIBG или другие радиофармацевтические препараты в течение 6 недель.
  6. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – нет после миелоблативной терапии в течение 6 недель.
  7. Любые другие агенты расследования (подпадающие под действие другого IND в течение 14 дней).
  8. Сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4.
• Гематологическая функция:

ПРИМЕЧАНИЕ. Никаких гемопоэтических факторов роста короткого действия в течение 7 дней после взятия крови, подтверждающих право на участие, и никаких гематопоэтических факторов роста длительного действия в течение 14 дней после взятия крови, подтверждающих право на участие.

1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥750/мкл
2. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл, независимо от переливания крови (без переливания тромбоцитов в течение 7 дней после взятия крови, подтверждающего право на участие)

Пациенты с известным метастатическим заболеванием костного мозга будут иметь право на участие в исследовании, если они соответствуют критериям гематологической функции, указанным выше.

• Функция почек Пациенты должны иметь адекватную функцию почек, определяемую как скорректированный по возрасту уровень креатинина в сыворотке <1,5 ВГН для возраста.

• Функция печени

  1. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН для данного возраста; и,
  2. СГПТ (АЛТ) ≤ 135 Ед/л (≤ 3х ВГН). Обратите внимание, что для АЛТ верхняя граница нормы для всех сайтов определяется как 45 Ед/л.

• Сердечная функция

  1. Нормальная фракция выброса (≥ 55%), документированная либо эхокардиограммой, либо
  2. Нормальное фракционное укорочение (≥ 27%), подтвержденное эхокардиограммой.
• Функция легких Нет признаков одышки в покое.
• Репродуктивная функция Все женщины со стадией Таннера ≥ 2 и постменархальным детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат бета-ХГЧ в течение 7 дней до регистрации в исследовании. Мужчины и женщины репродуктивного возраста и детородного потенциала должны взять на себя обязательство использовать эффективные средства контрацепции на время своего участия.
• Центральная нервная система (ЦНС) Пациенты с интрапаренхиматозным или лептоменингеальным заболеванием ЦНС в анамнезе не должны иметь клинических или радиологических признаков активного заболевания ЦНС на момент включения в исследование.

Пациенты с опухолями черепа и прямым внутричерепным распространением могут участвовать в исследовании при условии отсутствия неврологических признаков или симптомов, связанных с поражением.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые беременны, кормят грудью или не желают использовать эффективные методы контрацепции во время исследования.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.
• Пациенты с заболеванием какой-либо основной системы органов, которое может поставить под угрозу их способность выдерживать терапию.
• Пациенты с диареей > 2 степени.
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию аллогенных стволовых клеток или твердых органов.
• Пациенты, находящиеся на гемодиализе.
• Пациенты с активной или неконтролируемой инфекцией. Пациенты, проходящие длительную противогрибковую терапию, по-прежнему имеют право на участие в исследовании, если у них отрицательный результат посева, нет лихорадки и соответствуют критериям функции других органов.
• Пациенты с известной историей заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом B или гепатитом C. Тестирование не требуется при отсутствии клинических данных или подозрений.
• У пациентов не должно быть диагностировано какое-либо другое злокачественное новообразование.
• Пациенты с аллергическими реакциями 4 степени тяжести в анамнезе на терапию антителами против GD2 или реакциями, которые привели к окончательному прекращению терапии.
• Пациенты с прогрессированием заболевания в анамнезе во время лечения согласно ANBL1221.
• Пациент отказывается от участия в биологическом исследовании NANT, и центру не было предоставлено право на отказ от участия.
• Системные стероиды и иммунодепрессанты
• Пациенты, которые получили фармакологические дозы системных стероидов за 7 дней до регистрации в исследовании или могут нуждаться в них после регистрации в исследовании.

Примечание. Исключениями являются следующие:

1. Пациентам, которым известно, что требуется 2 мг/кг или менее гидрокортизона (или эквивалентная доза альтернативного кортикостероида) в качестве премедикации перед введением препаратов крови.
2. Использование обычных доз ингаляционных стероидов для лечения астмы

3. Применение физиологических доз стероидов у пациентов с известной надпочечниковой недостаточностью.

   • Пациенты, принимающие любые другие иммунодепрессивные препараты (например, циклоспорин, такролимус) на момент регистрации в исследовании.