Ensaio NANT 2021-01 Fase II STING (Temozolomida sequencial, irinotecano, células NK e mAb GD2)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter ≥ 1 ano e ≤31 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
• Os pacientes devem ter um diagnóstico de neuroblastoma por verificação histológica de neuroblastoma e/ou demonstração de células tumorais na medula óssea com aumento de catecolaminas urinárias.
• Os pacientes devem ter neuroblastoma de alto risco de acordo com a classificação de risco COG no momento do registro do estudo. Pacientes cuja doença foi inicialmente considerada de risco baixo ou intermediário, mas depois reclassificada como neuroblastoma de alto risco antes da inscrição, também atendem a esse critério.

• Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes:

  1) Doença recorrente/progressiva após o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco a qualquer momento antes da inscrição - independentemente da resposta à terapia de primeira linha. (Observe que isso exclui pacientes inicialmente considerados de risco baixo ou intermediário que progrediram para doença de alto risco, mas não progrediram após o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco).

  2) Se não houver história prévia de doença recorrente/progressiva desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco,

  2a) Doença refratária: Melhor resposta geral de ausência de resposta/doença estável desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco E após pelo menos 4 ciclos de terapia de indução.

  2b) Doença persistente: Uma melhor resposta global de resposta parcial desde o diagnóstico de neuroblastoma de alto risco E após pelo menos 4 ciclos de terapia de indução

• Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes (as lesões podem ter recebido radioterapia prévia, desde que atendam aos outros critérios listados abaixo) com base na avaliação institucional:

  1) Locais ósseos

  1. a) Tumores ávidos por MIBG: os pacientes devem atender a um dos seguintes critérios:

     a. Pacientes com doença recorrente/progressiva ou refratária: i. Deve haver pelo menos um local ósseo ávido por MIBG na imagem planar OU ii. Deve ter > 2 lesões ósseas ávidas no SPECT. iii. Uma biópsia não é necessária, a menos que os critérios de imagem acima não sejam atendidos. b. Pacientes com doença persistente: i. Se um paciente tiver 3 ou mais locais ávidos por MIBG por imagem planar ou SPECT (incluindo tecidos moles e/ou ossos), nenhuma biópsia será necessária.

     ii. Se um paciente tiver apenas 1 ou 2 locais ávidos por MIBG por imagem planar ou SPECT (incluindo tecidos moles e/ou ósseos), será necessária a confirmação da biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local ávido por MIBG presente no momento da inscrição. Lesões ósseas podem ser biopsiadas a qualquer momento antes da inscrição.

  1b) Para tumores não ávidos de MIBG, os pacientes devem ter confirmação de biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma de uma lesão a qualquer momento antes da inscrição de pelo menos um local (com ou sem captação de FDG-PET).

  2) Medula Óssea Qualquer quantidade de células tumorais na medula óssea (incluindo neuroblastos, células ganglionares maduras e em maturação) obtidas no momento da inscrição no estudo com base na morfologia de rotina e/ou imuno-histoquímica em pelo menos uma amostra de aspirados e biópsias bilaterais.

  3) Locais de tecidos moles

  3a) Pelo menos uma lesão de tecido mole que atenda aos critérios para lesão ALVO, conforme definido por:

  1. TAMANHO: A lesão pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão com diâmetro maior ≥ 10 mm, ou para linfonodos discretos ≥ 15 mm no eixo curto. As lesões que atendam aos critérios de tamanho serão consideradas mensuráveis.

  2. Além do tamanho, uma lesão precisa atender a UM dos seguintes critérios, exceto para pacientes com lesões parenquimatosas do SNC, que só precisarão atender aos critérios de tamanho:

     1. Para tumores ávidos por MIBG: a lesão deve ser ávida por MIBG e atender a um dos seguintes critérios:

  1. Para pacientes com doença recorrente/progressiva ou refratária:

     eu. Não é necessária biópsia

  2. Para pacientes com doença persistente:

     eu. Se um paciente tiver 3 ou mais locais ávidos por MIBG por imagem planar ou SPECT (incluindo tecidos moles e/ou ossos), nenhuma biópsia será necessária.

     ii. Se um paciente tiver apenas 1 ou 2 locais ávidos por MIBG por imagem planar ou SPECT (incluindo tecidos moles e/ou ósseos), será necessária a confirmação da biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local ávido por MIBG presente no momento da inscrição. . Lesões de tecidos moles podem ser biopsiadas a qualquer momento antes da inscrição.

     b. Para tumores não ávidos de MIBG, o paciente deve ter confirmação de biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma a qualquer momento antes da inscrição devido a lesão de tecidos moles (com ou sem captação de FDG) presente no momento da inscrição.

  3b) Pelo menos uma lesão de tecido mole não alvo que não é mensurável, mas teve uma biópsia positiva para neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em qualquer momento antes da inscrição OU é ávido por MIBG em imagens planas.

• Os pacientes devem ter uma pontuação de Lansky (≤ 16 anos) ou Karnofsky (> 16 anos) ≥ 50 (Apêndice I).

Observação: Pacientes que não conseguem andar por paralisia, mas que estão em cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapia anteriores antes do registro do estudo.

• Os pacientes não devem ter recebido as terapias indicadas abaixo após a avaliação da doença ou dentro do período especificado antes do registro neste estudo, conforme segue:

  1. Quimioterapia mielossupressora: não deve ter recebido nas 2 semanas anteriores ao registro.
  2. Antineoplásicos biológicos - agentes não conhecidos por estarem associados à redução da contagem de plaquetas ou ANC (incluindo retinóides): não devem ter sido recebidos nos 7 dias anteriores ao registro.
  3. Anticorpos monoclonais: não deve ter recebido a última dose em até 14 dias após o registro e resolução de todas as toxicidades.
  4. Terapia Celular (por ex. células T modificadas, células NK, células dentríticas, etc.): não devem ter recebido dentro de 3 semanas e resolução de todas as toxicidades.
  5. Radiação: não deve ter recebido radiação de pequena porta nos 7 dias anteriores ao registro, radiação de grande campo dentro de 12 semanas e terapia com 131I-MIBG ou outro radiofármaco dentro de 6 semanas.
  6. Transplante de células-tronco hematopoéticas - nenhum após terapia mieloblativa dentro de 6 semanas
  7. Quaisquer outros agentes investigacionais (cobertos por outro IND dentro de 14 dias
  8. Fortes indutores ou inibidores do CYP3A4
• Função hematológica:

NOTA: Nenhum fator de crescimento hematopoiético de ação curta dentro de 7 dias após a coleta de sangue documentando a elegibilidade e nenhum fator de crescimento hematopoiético de ação prolongada dentro de 14 dias após a coleta de sangue documentando a elegibilidade

1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥750/µL
2. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/µL, independente de transfusão (nenhuma transfusão de plaquetas dentro de 7 dias da coleta de sangue documentando a elegibilidade)

Pacientes com doença metastática conhecida da medula óssea serão elegíveis para estudo, desde que atendam aos critérios de função hematológica acima.

• Função Renal Os pacientes devem ter função renal adequada definida como creatinina sérica ajustada à idade ≤1,5 ​​LSN para a idade

• Função do fígado

  1. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN para idade; e,
  2. SGPT (ALT) ≤ 135 U/L (≤ 3x ULN). Observe que para ALT, o limite superior do normal para todos os locais é definido como 45 U/L.

• Função Cardíaca

  1. Fração de ejeção normal (≥ 55%) documentada por ecocardiograma OU
  2. Encurtamento fracionário normal (≥ 27%) documentado por ecocardiograma
• Função Pulmonar Sem evidência de dispneia em repouso
• Função reprodutiva Todas as mulheres ≥ estágio 2 de Tanner e pós-menarca com potencial para engravidar devem ter um beta-HCG negativo nos 7 dias anteriores ao registro do estudo. Homens e mulheres em idade reprodutiva e com potencial para engravidar devem comprometer-se a usar métodos contraceptivos eficazes durante a sua participação.
• Sistema Nervoso Central (SNC) Pacientes com histórico de doença do SNC intraparenquimatosa ou leptomeníngea não devem ter nenhuma evidência clínica ou radiológica de doença ativa do SNC no momento da inscrição no estudo.

Pacientes com tumores na base do crânio com extensão intracraniana direta são elegíveis, desde que não haja sinais ou sintomas neurológicos relacionados à lesão.

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão grávidas, amamentando ou que não desejam usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo
• Pacientes que, na opinião do investigador, podem não conseguir cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
• Pacientes com doenças de qualquer sistema orgânico importante que comprometam sua capacidade de resistir à terapia.
• Pacientes com diarreia > Grau 2.
• Pacientes que foram submetidos a um transplante alogênico anterior de células-tronco ou órgãos sólidos.
• Pacientes que estão em hemodiálise.
• Pacientes com infecção ativa ou não controlada. Pacientes em terapia antifúngica prolongada ainda são elegíveis se apresentarem cultura negativa, afebril e atenderem a outros critérios de função orgânica.
• Pacientes com história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C. O teste não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita.
• Os pacientes não devem ter sido diagnosticados com qualquer outra doença maligna.
• Doentes com história de reações alérgicas de Grau 4 à terapêutica com anticorpos anti-GD2 ou reações que causaram a descontinuação permanente da terapêutica.
• Pacientes com histórico de doença progressiva enquanto recebiam terapia de acordo com ANBL1221.
• O paciente recusa a participação no estudo de biologia NANT e o centro não recebeu isenção de participação.
• Esteróides sistêmicos e medicamentos imunossupressores
• Pacientes que receberam doses farmacológicas de esteróides sistêmicos 7 dias antes do registro no estudo ou que provavelmente necessitarão delas após o registro no estudo.

Nota: As exceções são as seguintes:

1. Pacientes que necessitam de 2 mg/kg ou menos de hidrocortisona (ou uma dose equivalente de um corticosteróide alternativo) como pré-medicação para administração de hemoderivados.
2. O uso de doses convencionais de esteroides inalatórios para o tratamento da asma

3. O uso de doses fisiológicas de esteróides para pacientes com insuficiência adrenal conhecida.

   • Pacientes em uso de qualquer outro medicamento imunossupressor (por exemplo, ciclosporina, tacrolimus) no momento do registro no estudo.