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NEODOXy：用强力霉素靶向乳腺癌干细胞

2025年12月23日 更新者：Swiss Cancer Institute

NEODOXy：在早期雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性乳腺癌患者中使用新辅助强力霉素靶向癌症干细胞。前瞻性、多中心、单臂、开放标签 II 期试验

尽管采用现代手术和药物治疗，乳腺癌仍可能复发并导致 20% 的患者死亡。 在过去的20年中，临床前研究表明，治疗失败可能是由于存在一种对化疗和放疗具有抵抗力的癌细胞亚型——癌症干细胞。 偶然的机会，强力霉素这种古老、廉价且安全的分子似乎能够有效地靶向这些癌症干细胞。 本研究旨在检查多西环素针对癌症干细胞的临床疗效，并改善 ER+/HER2- 乳腺癌对新辅助化疗的反应。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

早期 ER+/HER2- 乳腺癌 (BC) 患者的病理完全缓解 (pCR) 率较低，低于 15%。 在过去的20年里，研究已经确定了一个具有致瘤和干细胞样特性的癌细胞子集，称为癌症干细胞（CSC），它们参与肿瘤的发生、转移、复发和对治疗的抵抗。 已知具有干细胞样特性的癌细胞具有细胞可塑性，不仅具有自我更新能力，而且表现出高致瘤潜力和对化疗和/或放疗等肿瘤治疗的抵抗力。

CSC 可以通过突变由正常成人乳腺干细胞产生，也可以直接由分化的肿瘤细胞产生。 肿瘤缺氧已被证明是促进和维持干性表型的主要因素之一。 缺氧条件下 CSC 的代谢依赖于通过减少增殖而减少的能量需求与线粒体氧化磷酸化 (“OXPHOS”) 和胞质糖酵解之间的平衡改变之间的微妙平衡，同时维持线粒体氧化还原稳态以控制活性氧 (ROS) 水平。 CSC 中线粒体氧化还原稳态的任何轻微失衡都会导致对 ROS 的短暂影响，可能会促进它们向非干肿瘤细胞对应物分化。 因此，针对线粒体代谢的特定药物会导致 ROS 水平升高，可能会破坏 CSC 的稳定性。

本研究旨在检查多西环素针对癌症干细胞的临床疗效，并改善 ER+/HER2- 乳腺癌对新辅助化疗的反应。 将研究治疗前后评估的干性标记物 ALDH1 的变化以及多西环素对病理反应的影响。

转化工作将是更好地定义这些干细胞并培养类器官培养物以研究不同药物的体外作用。 这项研究还旨在解决一些转化研究问题，使用在治疗开始前从额外的核心活检中获得的肿瘤样本，以及在新辅助治疗后残留肿瘤的情况下使用来自手术标本的新鲜肿瘤样本：

  • 量化和表征多西环素对肿瘤的影响
  • 确定促进或阻止多西环素作用的因素
  • 评估多西环素与其他 CSC 靶向药物相比的效果

研究类型

介入性

注册 (估计的)

50

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 瑞士
      • Aarau、瑞士、5000
        • 招聘中
        • Tumor Zentrum Aarau
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Andreas Jakob, MD
      • Lausanne、瑞士、CH-1011
        • 招聘中
        • Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
        • 首席研究员：
          • Khalil Zaman, MD
        • 接触：
      • Lausanne、瑞士、1004
        • 招聘中
        • Réseau du Sein Lausanne
        • 首席研究员：
          • Loïc Lelièvre, MD
        • 接触：
      • Sankt Gallen、瑞士、9016
        • 招聘中
        • Tumor- und Brustzentrum Ostschweiz
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Patrik Weder
    • Canton of St. Gallen
      • Sankt Gallen、Canton of St. Gallen、瑞士、9007
        • 招聘中
        • Kantonsspital St.Gallen
        • 接触：
    • Canton of Vaud
      • Genolier、Canton of Vaud、瑞士、1272
        • 招聘中
        • Clinique de Genolier
        • 接触：
    • Canton of Zurich
      • Winterthur、Canton of Zurich、瑞士、8401
        • 招聘中
        • Kantonsspital Winterthur
        • 首席研究员：
          • Andreas Müller, MD
        • 接触：
    • Kanton Graubünden
      • Chur、Kanton Graubünden、瑞士、7000
        • 招聘中
        • Kantonsspital Graubunden
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 在注册前和任何试验特定程序之前，根据瑞士法律和 ICH GCP E6(R2) 规定提供书面知情同意书。
  • 组织学证实为ER+/HER2-的原发性浸润性乳腺癌，根据ASCO/CAP指南1、2，定义为ER表达率≥1%。
  • 适合接受根治性手术的患者，肿瘤大小至少为 2 cm，淋巴结分类为 cN0-3（根据 2017 年 1 月第 8 版解剖 TNM 分类3）。
  • 允许患有多个同步同侧肿瘤的患者，只要所有病灶均为 ER+/HER2-。 ALDH1 主要终点仅考虑一个目标病变，并且目标病变必须是最大的病变。
  • 根据当地标准，患者计划接受新辅助化疗。
  • 患者在新辅助化疗后接受标准治愈性手术，使用 4 个周期的表阿霉素和环磷酰胺 (EC)，然后每周接受 12 剂紫杉醇（或白蛋白结合型紫杉醇）。
  • 诊断性肿瘤组织可用于强制性中央病理检查；如果诊断活检中缺乏剩余材料，则计划进行额外的活检，前提是患者同意可选的 TR 项目。
  • 如果在本试验注册前至少 2 年完成了该恶性肿瘤的所有治疗，并且患者在注册时没有疾病证据，则患有既往恶性肿瘤并接受治愈性治疗的患者符合资格。 对于经过充分治疗的宫颈原位癌或局部非黑色素瘤皮肤癌来说，不到 2 年是可以接受的。
  • 年龄≥18岁的男性或女性患者。
  • ECOG 表现状态 0-1。

  • 充足的骨髓功能：

    • 中性粒细胞计数 ≥ 1.5 x 10^9/L，
    • 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L，
    • 血红蛋白≥90克/升。

  • 足够的肝功能：

    • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特病患者除外） 3.0 x 正常值上限),
    • AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN。
  • 肾功能充足：估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥ 50 mL/min/1.73 m2（根据CKD-EPI公式）。
  • 没有已知的心脏功能障碍妨碍计划的新辅助化疗，即 4 个周期的 EC，随后每周接受 12 剂紫杉醇。
  • 育龄妇女必须使用高效药物，未怀孕或哺乳，并同意在试验治疗期间以及最后一次服用研究药物后 12 个月内不怀孕。 所有有生育能力的女性在参加试验之前都需要进行阴性妊娠测试。
  • 男性同意在试验治疗期间以及最后一剂研究药物后 12 个月内不捐献精子或生育孩子。
  • 患者能够并且愿意吞服整片试验药物。

排除标准：

  • 患有 2 种同步乳腺癌或更多不同亚型（ER+/HER2- 除外）的患者。
  • 转移性患者。
  • 手术前已接受或计划接受新辅助内分泌治疗或其他研究性治疗的患者。
  • 与任何其他实验药物同时或最近（注册后 30 天内）治疗。
  • 根据 Swissmedic 批准的产品信息，同时使用多西环素禁忌的药物或根据试验方案禁忌的药物。
  • 未经申办者批准，使用膳食补充剂、自然疗法、植物疗法或补充和综合药物（顺势疗法、Spagyric 疗法等）。
  • 同时使用其他抗癌药物或放射治疗。
  • 注册前28天内曾接受过多西环素或其他cyclin家族抗生素的患者。
  • 已知对细胞周期蛋白组物质（包括四环素、多西环素）或试验药物的任何成分过敏。
  • 任何其他严重的基础医学、精神、心理、家族或地理状况，根据研究者的判断，可能会干扰计划的分期、治疗和随访，影响患者的依从性或使患者处于治疗相关并发症的高风险中。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：新佐剂强力霉素

新辅助化疗（4 个周期表柔比星 90 mg/m2 + 环磷酰胺 600 mg/m2 每两周一次，随后 4 个周期每周紫杉醇（D1、D8、D15）80 mg/m2）

+ 多西环素（每个周期的 D5 至 D18，200 毫克/天）
药品：强力霉素
属于四环素类。 它对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有抑菌活性。 其作用机制在于与30S核糖体亚基的结合
其他名称：
  • 强力霉素

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
新辅助化疗加强力霉素前后ALDH1阳性肿瘤患者比例的差异。
大体时间：自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
新辅助化疗加多西环素前后醛脱氢酶 1 (ALDH1) 阳性肿瘤患者比例的差异，评估如下：在病理切片上使用抗 ALDH1 抗体进行免疫染色，显示表达 ALDH1 的肿瘤细胞。 在残留疾病的情况下，ALDH1 阳性肿瘤被定义为至少 5% 的肿瘤细胞表达 ALDH1。 如果是 pCR，则通过 H&E 染色确定，ALDH1 将被视为阴性。
自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
术后病理完全缓解率，定义为乳房和腋窝淋巴结无侵袭性残留疾病。
大体时间：自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
乳房和腋窝淋巴结手术后的病理完全缓解 (pCR) 率（如果在新辅助治疗前活检证实淋巴结受累），定义为每个解剖位置无残留浸润性癌症的患者比例（即没有存活的癌细胞）苏木精和曙红 (H&E) 染色后显微镜检查的癌细胞：ypT0-ypTis ypN0。
自注册之日起至最后一次试验治疗后30天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
ALDH1 阳性肿瘤细胞的百分比
大体时间：自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
新辅助化疗加强力霉素前后ALDH1阳性肿瘤细胞百分比差异
自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
ALDH1阳性肿瘤细胞百分比差异
大体时间：自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
新辅助化疗加强力霉素前后ALDH1阳性肿瘤细胞百分比差异类别
自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
病理残留病
大体时间：自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
使用经过验证的残留癌症负担评分（RCB 评分）进行病理残留病灶
自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
放射学肿瘤缩小
大体时间：自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
新辅助治疗中期和完成时放射学肿瘤缩小
自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
乳房保存率
大体时间：自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
手术中的保乳率以及从乳房切除术转为保乳手术的比率
自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
强力霉素依从率
大体时间：自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
强力霉素依从率
自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
患者报告的治疗负担
大体时间：自注册之日起至最后一次试验治疗后30天
患者报告的治疗负担和治疗满意度
自注册之日起至最后一次试验治疗后30天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Swiss Cancer Institute

调查人员

  • 学习椅：Loïc Lelièvre, M.D.、Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2025年7月16日

初级完成 (估计的)

2028年6月30日

研究完成 (估计的)

2028年12月31日

研究注册日期

首次提交

2024年6月5日

首先提交符合 QC 标准的

2024年6月5日

首次发布 (实际的)

2024年6月11日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年12月30日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年12月23日

最后验证

2025年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • SAKK 21/23

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

IPD 计划说明

转化工作将是更好地定义这些干细胞并培养类器官培养物以在体外研究不同药物的作用，并将作为该试验的一部分进行。 只有同意对肿瘤组织进行额外活检的患者的数据才会用于转化研究。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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