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NEODOXy: Mit Doxycyclin gezielt Brustkrebs-Stammzellen bekämpfen

23. Dezember 2025 aktualisiert von: Swiss Cancer Institute

NEODOXy: Bekämpfung von Krebsstammzellen mit NEOadjuvantem DOXYcyclin bei Patientinnen mit frühem Östrogenrezeptor-positivem/humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativem Brustkrebs. Eine prospektive, multizentrische, einarmige, offene Phase-II-Studie

Trotz moderner chirurgischer und medizinischer Behandlungen kann Brustkrebs erneut auftreten und bei 20 % der Patientinnen zum Tod führen. In den letzten 20 Jahren haben präklinische Studien gezeigt, dass Behandlungsversagen auf das Vorhandensein einer Unterart von Krebszellen, der Krebsstammzellen, zurückzuführen sein können, die gegen Chemotherapie und Strahlentherapie resistent sind. Zufälligerweise scheint Doxycyclin, ein altes, kostengünstiges und sicheres Molekül, diese Krebsstammzellen effektiv anzugreifen. Diese Studie schlägt vor, die klinische Wirksamkeit von Doxycyclin bei der Bekämpfung der Krebsstammzellen zu überprüfen und das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie bei ER+/HER2-Brustkrebs zu verbessern.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Patienten mit ER+/HER2-Brustkrebs (BC) im Frühstadium haben eine niedrige pathologische Komplettremissionsrate (pCR) von weniger als 15 %. In den letzten 20 Jahren wurde in Studien eine Untergruppe von Krebszellen mit tumorerzeugenden und stammähnlichen Eigenschaften identifiziert, die als Krebsstammzellen (CSCs) bezeichnet werden und an der Entstehung, Metastasierung, dem Rückfall und der Behandlungsresistenz von Tumoren beteiligt sind. Es ist bekannt, dass Krebszellen mit stammähnlichen Eigenschaften eine zelluläre Plastizität besitzen, die nicht nur die Fähigkeit zur Selbsterneuerung ermöglicht, sondern auch ein hohes tumorerzeugendes Potenzial und eine Resistenz gegenüber onkologischen Therapien wie Chemotherapie und/oder Strahlentherapie aufweist.

CSCs können durch Mutationen aus normalen adulten Bruststammzellen oder direkt aus differenzierten Tumorzellen entstehen. Es hat sich gezeigt, dass Tumorhypoxie einer der Hauptfaktoren ist, die den Stammzellen-Phänotyp fördern und aufrechterhalten. Der Metabolismus von CSCs bei Hypoxie beruht auf einem empfindlichen Gleichgewicht zwischen reduziertem Energiebedarf durch reduzierte Proliferation und einem veränderten Gleichgewicht zwischen mitochondrialer oxidativer Phosphorylierung („OXPHOS“) und zytosolischer Glykolyse, während gleichzeitig die mitochondriale Redoxhomöostase aufrechterhalten wird, um die Konzentration reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zu kontrollieren. Jedes geringfügige Ungleichgewicht in der mitochondrialen Redoxhomöostase in CSCs, das zu vorübergehenden Auswirkungen auf die ROS führt, kann deren Differenzierung zu ihren Nicht-Stammtumorzell-Gegenstücken fördern. Folglich können spezifische Medikamente, die auf den mitochondrialen Stoffwechsel abzielen und zu erhöhten ROS-Werten führen, CSCs destabilisieren.

Diese Studie schlägt vor, die klinische Wirksamkeit von Doxycyclin bei der Bekämpfung der Krebsstammzellen zu überprüfen und das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie bei ER+/HER2-Brustkrebs zu verbessern. Die Veränderung des Stammmarkers ALDH1, der vor und nach der Behandlung beurteilt wird, und die Wirkung von Doxycyclin auf die pathologische Reaktion werden untersucht.

Die translationale Arbeit wird darin bestehen, diese Stammzellen besser zu definieren und organoide Kulturen zu züchten, um die Wirkungen der verschiedenen Medikamente in vitro zu untersuchen. Diese Studie zielt auch darauf ab, eine Reihe translationaler Forschungsfragen zu beantworten, indem eine Tumorprobe aus einer zusätzlichen Kernbiopsie vor Beginn der Behandlung und eine frische Tumorprobe aus der chirurgischen Probe im Falle eines Resttumors nach neoadjuvanter Behandlung verwendet wird:

  • Quantifizieren und charakterisieren Sie die Wirkung von Doxycyclin auf Tumore
  • Identifizieren Sie Faktoren, die die Wirkung von Doxycyclin erleichtern oder verhindern
  • Schätzen Sie die Wirkung von Doxycyclin im Vergleich zu anderen gegen CSC gerichteten Medikamenten

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

50

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Schweiz
      • Aarau, Schweiz, 5000
        • Rekrutierung
        • Tumor Zentrum Aarau
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Andreas Jakob, MD
      • Lausanne, Schweiz, CH-1011
        • Rekrutierung
        • Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
        • Hauptermittler:
          • Khalil Zaman, MD
        • Kontakt:
      • Lausanne, Schweiz, 1004
        • Rekrutierung
        • Réseau du Sein Lausanne
        • Hauptermittler:
          • Loïc Lelièvre, MD
        • Kontakt:
      • Sankt Gallen, Schweiz, 9016
        • Rekrutierung
        • Tumor- und Brustzentrum Ostschweiz
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Patrik Weder
    • Canton of St. Gallen
      • Sankt Gallen, Canton of St. Gallen, Schweiz, 9007
        • Rekrutierung
        • Kantonsspital St.Gallen
        • Kontakt:
    • Canton of Vaud
      • Genolier, Canton of Vaud, Schweiz, 1272
        • Rekrutierung
        • Clinique de Genolier
        • Kontakt:
    • Canton of Zurich
      • Winterthur, Canton of Zurich, Schweiz, 8401
        • Rekrutierung
        • Kantonsspital Winterthur
        • Hauptermittler:
          • Andreas Müller, MD
        • Kontakt:
    • Kanton Graubünden
      • Chur, Kanton Graubünden, Schweiz, 7000
        • Rekrutierung
        • Kantonsspital Graubünden
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Schriftliche Einverständniserklärung gemäß Schweizer Recht und ICH GCP E6(R2)-Vorschriften vor der Registrierung und vor allen studienspezifischen Verfahren.
  • Histologisch bestätigter ER+/HER2- primärer invasiver Brustkrebs gemäß ASCO/CAP-Richtlinie1,2, definiert als ER-Expressionsrate ≥ 1 %.
  • Patientenkandidat für eine kurative Operation und mit einer Tumorgröße von mindestens 2 cm und Knotenklassifikation cN0-3 gemäß der 8. Auflage, Januar 2017, der anatomischen TNM-Klassifikation3.
  • Patienten mit mehreren synchronen ipsilateralen Tumoren sind zugelassen, sofern alle Läsionen ER+/HER2- sind. Für den primären Endpunkt ALDH1 wird nur eine Zielläsion berücksichtigt, und die Zielläsion muss die größte Läsion sein.
  • Für die Patienten ist eine neoadjuvante Chemotherapie gemäß den örtlichen Standards vorgesehen.
  • Die Patienten akzeptieren eine standardmäßige kurative Operation nach neoadjuvanter Chemotherapie mit 4 Zyklen Epirubicin und Cyclophosphamid (EC), gefolgt von 12 Dosen wöchentlichem Paclitaxel (oder Nab-Paclitaxel).
  • Für die obligatorischen zentralen pathologischen Untersuchungen steht diagnostisches Tumorgewebe zur Verfügung; oder es ist eine zusätzliche Biopsie geplant, falls kein Restmaterial aus der diagnostischen Biopsie vorhanden ist, sofern der Patient dem optionalen TR-Projekt zugestimmt hat.
  • Patienten mit einer früheren bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt, wenn die gesamte Behandlung dieser bösartigen Erkrankung mindestens 2 Jahre vor der Registrierung für diese Studie abgeschlossen wurde und der Patient bei der Registrierung keine Anzeichen einer Krankheit aufweist. Für ein ausreichend behandeltes Zervixkarzinom in situ oder lokalisierten, nicht-melanozytären Hautkrebs sind weniger als 2 Jahre akzeptabel.
  • Männliche oder weibliche Patienten im Alter ≥ 18 Jahre.
  • ECOG-Leistungsstatus 0-1.

  • Ausreichende Knochenmarksfunktion:

    • Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/L,
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L,
    • Hämoglobin ≥ 90 g/L.

  • Ausreichende Leberfunktion:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Morbus Gilbert max. 3,0 x ULN),
    • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN.
  • Ausreichende Nierenfunktion: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 (gemäß CKD-EPI-Formel).
  • Es ist keine Herzfunktionsstörung bekannt, die eine Kontraindikation für die geplante neoadjuvante Chemotherapie mit 4 Zyklen EC gefolgt von 12 Dosen wöchentlichem Paclitaxel darstellt.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen hochwirksam anwenden, nicht schwanger sein oder stillen und sich damit einverstanden erklären, während der Probebehandlung und bis 12 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats nicht schwanger zu werden. Für alle Frauen im gebärfähigen Alter ist vor der Aufnahme in die Studie ein negativer Schwangerschaftstest erforderlich.
  • Männer verpflichten sich, während der Probebehandlung und bis 12 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats kein Sperma zu spenden oder ein Kind zu zeugen.
  • Der Patient ist in der Lage und willens, das Studienmedikament als ganze Tablette zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit 2 oder mehr synchronen Brustkrebsarten unterschiedlicher Subtypen (außer ER+/HER2-).
  • Metastasierte Patienten.
  • Patienten, die vor der Operation eine neoadjuvante endokrine Therapie oder andere Prüftherapien erhalten haben oder planen, sich einer solchen zu unterziehen.
  • Gleichzeitige oder kürzliche (innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung) Behandlung mit einem anderen experimentellen Arzneimittel.
  • Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die gemäß der von Swissmedic genehmigten Produktinformation oder gemäß dem Studienprotokoll mit Doxycyclin kontraindiziert sind.
  • Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln, Naturheilmitteln, Phytotherapie oder komplementären und integrativen Arzneimitteln (Homöopathie, Spagyrik etc.) ohne Zustimmung des Sponsors.
  • Gleichzeitige Anwendung anderer Krebsmedikamente oder Strahlentherapie.
  • Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung Doxycyclin oder andere Antibiotika der Cyclin-Familie erhalten haben.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Substanzen der Cyclin-Gruppe, einschließlich Tetracyclinen, Doxycyclin oder einem Bestandteil des Prüfpräparats.
  • Jede andere schwerwiegende medizinische, psychiatrische, psychologische, familiäre oder geografische Grunderkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers die geplante Einteilung, Behandlung und Nachsorge beeinträchtigen, die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko behandlungsbedingter Komplikationen aussetzen kann .

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: NEOadjuvantes DOXYcyclin

neoadjuvante Chemotherapie (4 Zyklen Epirubicin 90 mg/m2 + Cyclophosphamid 600 mg/m2 alle 3 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen wöchentlich Paclitaxel (D1, D8, D15) 80 mg/m2)

+ Doxycyclin (200 mg/Tag von Tag 5 bis Tag 18 jedes Zyklus)
Arzneimittel: Doxycyclin
Gehört zur Klasse der Tetracycline. Es hat eine bakteriostatische Wirkung gegen ein breites Spektrum grampositiver und gramnegativer Bakterien. Sein Wirkungsmechanismus liegt in der Bindung an die ribosomale 30S-Untereinheit
Andere Namen:
  • Doxyclin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Unterschied im Anteil der Patienten mit ALDH1-positiven Tumoren vor und nach neoadjuvanter Chemotherapie plus Doxycyclin.
Zeitfenster: Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Unterschied im Anteil der Patienten mit Aldehyddehydrogenase 1 (ALDH1)-positiven Tumoren vor und nach neoadjuvanter Chemotherapie plus Doxycyclin, bewertet wie folgt: Tumorzellen, die ALDH1 exprimieren, werden durch Immunfärbung mit einem Anti-ALDH1-Antikörper auf den Pathologieobjektträgern nachgewiesen. Im Falle einer Resterkrankung ist ein ALDH1-positiver Tumor definiert, wenn mindestens 5 % seiner Tumorzellen ALDH1 exprimieren. Im Falle einer pCR, bestimmt durch H&E-Färbung, wird ALDH1 als negativ angesehen.
Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Pathologische vollständige Remissionsrate nach der Operation, definiert als keine invasive Resterkrankung in der Brust und in den axillären Lymphknoten.
Zeitfenster: Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Rate des pathologischen Komplettansprechens (pCR) nach Operationen in der Brust und in den axillären Lymphknoten (bei durch Biopsie nachgewiesener Lymphknotenbeteiligung vor der neoadjuvanten Behandlung), definiert als Anteil der Patienten ohne verbleibenden invasiven Krebs für jede anatomische Lokalisation (d. h. ohne lebensfähigen Krebs). Krebszelle bei mikroskopischer Untersuchung nach Hämatoxylin- und Eosin-Färbung (H&E): ypT0-ypTis ypN0.
Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der ALDH1-positiven Tumorzellen
Zeitfenster: Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Unterschied im Prozentsatz ALDH1-positiver Tumorzellen vor und nach neoadjuvanter Chemotherapie plus Doxycyclin
Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Unterschied im Prozentsatz ALDH1-positiver Tumorzellen
Zeitfenster: Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Kategorie des Unterschieds im Prozentsatz ALDH1-positiver Tumorzellen vor und nach neoadjuvanter Chemotherapie plus Doxycyclin
Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Pathologische Resterkrankung
Zeitfenster: Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Pathologische Resterkrankung anhand des validierten Restkrebslast-Scores (RCB-Score)
Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Radiologische Tumorschrumpfung
Zeitfenster: Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Radiologische Tumorschrumpfung zur Halbzeit und nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlung
Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Brusterhaltungsrate
Zeitfenster: Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Brusterhaltungsrate bei der Operation und die Konversionsrate von der Mastektomie zur brusterhaltenden Operation
Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Adhärenzrate von Doxycyclin
Zeitfenster: Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Adhärenzrate von Doxycyclin
Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Vom Patienten gemeldete Behandlungsbelastung
Zeitfenster: Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung
Vom Patienten berichtete Behandlungsbelastung und Zufriedenheit mit der Behandlung
Vom Datum der Registrierung bis 30 Tage nach der letzten Probebehandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Swiss Cancer Institute

Ermittler

  • Studienstuhl: Loïc Lelièvre, M.D., Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

16. Juli 2025

Primärer Abschluss (Geschätzt)

30. Juni 2028

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2028

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. Juni 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. Juni 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

11. Juni 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

30. Dezember 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. Dezember 2025

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • SAKK 21/23

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Die translationale Arbeit wird darin bestehen, diese Stammzellen besser zu definieren und organoide Kulturen zu züchten, um die Wirkungen der verschiedenen Medikamente in vitro zu untersuchen. Sie wird im Rahmen dieser Studie durchgeführt. Für die translationale Forschung werden nur Daten von Patienten verwendet, die einer zusätzlichen Biopsie von Tumorgewebe zugestimmt haben.

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Brustkrebs

Klinische Studien zur Doxycyclin

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