Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

NEODOXy: воздействие на стволовые клетки рака молочной железы с помощью доксициклина

23 декабря 2025 г. обновлено: Swiss Cancer Institute

NEODOXy: воздействие на раковые стволовые клетки с помощью НЕОадъюванта доксициклина у пациентов с ранним положительным по рецептору эстрогена/отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 раком молочной железы. Проспективное многоцентровое открытое исследование фазы II в одной группе

Несмотря на современные хирургические и медикаментозные методы лечения, рак молочной железы может возникать повторно и приводить к смерти 20% пациентов. В течение последних 20 лет доклинические исследования показали, что неудачи лечения могут быть связаны с наличием подтипа раковых клеток — раковых стволовых клеток, устойчивых к химиотерапии и лучевой терапии. По чистой случайности доксициклин, старая, недорогая и безопасная молекула, по-видимому, эффективно воздействует на эти раковые стволовые клетки. В этом исследовании предлагается проверить клиническую эффективность доксициклина для воздействия на раковые стволовые клетки и улучшения ответа на неоадъювантную химиотерапию при раке молочной железы ER+/HER2-.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Пациенты с ранним раком молочной железы ER+/HER2- (РМЖ) имеют низкий уровень патологического полного ответа (pCR), составляющий менее 15%. За последние 20 лет исследования выявили подмножество раковых клеток с онкогенными и стволоподобными свойствами, известных как раковые стволовые клетки (РСК), которые участвуют в возникновении опухоли, метастазировании, рецидиве и резистентности к лечению. Известно, что раковые клетки со стволоподобными свойствами обладают клеточной пластичностью, которая не только обеспечивает способность к самообновлению, но также демонстрирует высокий канцерогенный потенциал и устойчивость к онкологическим методам лечения, таким как химиотерапия и/или лучевая терапия.

ОСК могут возникать из нормальных стволовых клеток молочной железы взрослых посредством мутаций или непосредственно из дифференцированных опухолевых клеток. Показано, что опухолевая гипоксия является одним из основных факторов, способствующих и поддерживающих фенотип стволовости. Метаболизм РСК при гипоксии основан на тонком балансе между снижением потребности в энергии за счет уменьшения пролиферации и измененным балансом между митохондриальным окислительным фосфорилированием («OXPHOS») и цитозольным гликолизом при сохранении митохондриального окислительно-восстановительного гомеостаза для контроля уровней активных форм кислорода (АФК). Любой небольшой дисбаланс в митохондриальном окислительно-восстановительном гомеостазе в РСК, приводящий к временному воздействию на АФК, может способствовать их дифференцировке в сторону их аналогов из нестволовых опухолевых клеток. Следовательно, специфические препараты, воздействующие на митохондриальный метаболизм, приводящие к повышению уровня АФК, могут дестабилизировать ОСК.

В этом исследовании предлагается проверить клиническую эффективность доксициклина для воздействия на раковые стволовые клетки и улучшения ответа на неоадъювантную химиотерапию при раке молочной железы ER+/HER2-. Будут изучены изменения маркера стволовости ALDH1, оцененного до и после лечения, а также влияние доксициклина на патологический ответ.

Переводческая работа будет заключаться в том, чтобы лучше определить эти стволовые клетки и вырастить органоидные культуры для изучения эффектов различных лекарств in vitro. Это исследование также направлено на решение ряда трансляционных исследовательских вопросов с использованием образца опухоли, полученного в результате дополнительной кор-биопсии до начала лечения, и использования свежего образца опухоли из хирургического образца в случае остаточной опухоли после неоадъювантного лечения:

  • Количественно оценить и охарактеризовать действие доксициклина на опухоли.
  • Определить факторы, которые облегчают или предотвращают действие доксициклина.
  • Оценить эффект доксициклина по сравнению с другими препаратами, нацеленными на РСК.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

50

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Места учебы

  • Швейцария
      • Aarau, Швейцария, 5000
        • Рекрутинг
        • Tumor Zentrum Aarau
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Andreas Jakob, MD
      • Lausanne, Швейцария, CH-1011
        • Рекрутинг
        • Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
        • Главный следователь:
          • Khalil Zaman, MD
        • Контакт:
          • Khalil Zaman, MD
          • Номер телефона: +41 21 314 01 55
          • Электронная почта: khalil.zaman@chuv.ch
      • Lausanne, Швейцария, 1004
        • Рекрутинг
        • Réseau du Sein Lausanne
        • Главный следователь:
          • Loïc Lelièvre, MD
        • Контакт:
          • Loïc Lelièvre, MD
          • Номер телефона: +41 79 249 49 73
          • Электронная почта: .lelievre@lasource.ch
      • Sankt Gallen, Швейцария, 9016
        • Рекрутинг
        • Tumor- und Brustzentrum Ostschweiz
        • Контакт:
          • Patrik Weder, MD
          • Номер телефона: +41 71 552 33 33
          • Электронная почта: patrik.weder@bz-ost.ch
        • Главный следователь:
          • Patrik Weder
    • Canton of St. Gallen
      • Sankt Gallen, Canton of St. Gallen, Швейцария, 9007
        • Рекрутинг
        • Kantonsspital St.Gallen
        • Контакт:
          • Jens Huober, M.D.
          • Номер телефона: +41 71 494 18 88
          • Электронная почта: jens.huober@kssg.ch
    • Canton of Vaud
      • Genolier, Canton of Vaud, Швейцария, 1272
        • Рекрутинг
        • Clinique de Genolier
        • Контакт:
          • Magdalena Kohlik, M.D.
          • Номер телефона: +41 22 362 60 00
          • Электронная почта: mkohlik@genolier.net
    • Canton of Zurich
      • Winterthur, Canton of Zurich, Швейцария, 8401
        • Рекрутинг
        • Kantonsspital Winterthur
        • Главный следователь:
          • Andreas Müller, MD
        • Контакт:
          • Andreas Müller, MD
          • Номер телефона: +41 52 266 36 44
          • Электронная почта: Andreas.mueller@ksw.ch
    • Kanton Graubünden
      • Chur, Kanton Graubünden, Швейцария, 7000
        • Рекрутинг
        • Kantonsspital Graubunden
        • Контакт:
          • Sophie Reinhart, M.D.
          • Номер телефона: +41 81 256 66 46
          • Электронная почта: sophie.reinhart@ksgr.ch

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Письменное информированное согласие в соответствии со швейцарским законодательством и правилами ICH GCP E6(R2) перед регистрацией и перед любыми процедурами, специфичными для исследования.
  • Гистологически подтвержденный первичный инвазивный рак молочной железы ER+/HER2- в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP1,2, определяемый как уровень экспрессии ER ≥ 1%.
  • Пациент-кандидат на радикальное хирургическое вмешательство с размером опухоли не менее 2 см и узловой классификацией cN0-3 в соответствии с 8-й редакцией анатомической классификации TNM, январь 2017 г.3.
  • Допускаются пациенты с множественными синхронными ипсилатеральными опухолями при условии, что все поражения относятся к ER+/HER2-. Для первичной конечной точки ALDH1 будет рассматриваться только одно целевое поражение, причем целевое поражение должно быть самым большим.
  • Пациентам планируется неоадъювантная химиотерапия в соответствии с местными стандартами.
  • Пациенты соглашаются на стандартную лечебную операцию после неоадъювантной химиотерапии с 4 курсами эпирубицина и циклофосфамида (ЭК) с последующим еженедельным приемом 12 доз паклитаксела (или наб-паклитаксела).
  • Диагностическая опухолевая ткань доступна для обязательных центральных патологоанатомических исследований; или планируется дополнительная биопсия в случае отсутствия оставшегося материала из диагностической биопсии, при условии, что пациент дал согласие на дополнительный TR-проект.
  • Пациенты с предшествующим злокачественным новообразованием и получавшие лечение с целью излечения имеют право на участие в программе, если все лечение этого злокачественного новообразования было завершено не менее чем за 2 года до регистрации в этом исследовании и на момент регистрации у пациента не было признаков заболевания. Менее 2 лет приемлемо для адекватно леченной карциномы шейки матки in situ или локализованного немеланомного рака кожи.
  • Возраст пациентов мужского или женского пола ≥ 18 лет.
  • Статус производительности ECOG 0-1.

  • Адекватная функция костного мозга:

    • количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л,
    • количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л,
    • гемоглобин ≥ 90 г/л.

  • Адекватная функция печени:

    • общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с болезнью Жильбера, макс. 3,0 х ВГН),
    • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x ВГН.
  • Адекватная функция почек: расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 50 мл/мин/1,73. м2 (по формуле CKD-EPI).
  • Нет известных сердечных дисфункций, которые являются противопоказаниями к плановой неоадъювантной химиотерапии с 4 циклами ЭК с последующим еженедельным введением 12 доз паклитаксела.
  • Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный препарат, не беременны и не кормят грудью и соглашаются не беременеть во время пробного лечения и в течение 12 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Перед включением в исследование всем женщинам детородного возраста требуется отрицательный тест на беременность.
  • Мужчины соглашаются не сдавать сперму и не заводить ребенка во время пробного лечения и в течение 12 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
  • Пациент может и желает проглотить исследуемый препарат целой таблеткой.

Критерий исключения:

  • Пациенты с 2 или более синхронными раками молочной железы разных подтипов (кроме ER+/HER2-).
  • Метастатические пациенты.
  • Пациенты, получившие или планирующие пройти неоадъювантную эндокринную терапию или другие экспериментальные методы лечения перед операцией.
  • Сопутствующее или недавнее (в течение 30 дней с момента регистрации) лечение любым другим экспериментальным препаратом.
  • Одновременный прием препаратов, противопоказанных доксициклину согласно информации о продукте, одобренной Swissmedic, или противопоказанных согласно протоколу исследования.
  • Использование пищевых добавок, натуральных методов лечения, фитотерапии или дополнительных и интегративных лекарств (гомеопатии, спагирических средств и т. д.) без одобрения спонсора.
  • Одновременное применение других противораковых препаратов или лучевой терапии.
  • Пациенты, получавшие доксициклин или другие антибиотики семейства циклинов в течение 28 дней до регистрации.
  • Известная гиперчувствительность к веществам циклиновой группы, включая тетрациклины, доксициклин, или к любому компоненту исследуемого препарата.
  • Любое другое серьезное медицинское, психиатрическое, психологическое, семейное или географическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать запланированному стадированию, лечению и последующему наблюдению, повлиять на соблюдение пациентом режима лечения или подвергнуть пациента высокому риску возникновения осложнений, связанных с лечением. .

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: НЕОадъювант ДОксициклин

неоадъювантная химиотерапия (4 цикла эпирубицина 90 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 недели с последующими 4 курсами паклитаксела еженедельно (D1, D8, D15) 80 мг/м2)

+ доксициклин (200 мг/сут с 5 по 18 день каждого цикла)
Лекарство: Доксициклин
Относится к классу тетрациклинов. Обладает бактериостатической активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий. Механизм его действия заключается в связывании с 30S субъединицей рибосомы.
Другие имена:
  • Доксиклин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Разница в доле пациентов с ALDH1-положительными опухолями до и после неоадъювантной химиотерапии плюс доксициклин.
Временное ограничение: С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Разница в доле пациентов с опухолями, положительными по альдегиддегидрогеназе 1 (ALDH1), до и после неоадъювантной химиотерапии плюс доксициклин оценивается следующим образом: опухолевые клетки, экспрессирующие ALDH1, будут выявлены путем иммуноокрашивания с использованием антитела против ALDH1 на патологических слайдах. В случае остаточного заболевания ALDH1-положительная опухоль определяется как имеющая по меньшей мере 5% опухолевых клеток, экспрессирующих ALDH1. В случае pCR, определяемого окрашиванием H&E, ALDH1 будет считаться отрицательным.
С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Уровень патологического полного ответа после операции определяется как отсутствие инвазивного остаточного заболевания в молочной железе и подмышечных лимфатических узлах.
Временное ограничение: С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Уровень патологического полного ответа (pCR) после операции на молочной железе и подмышечных лимфатических узлах (если поражение лимфатических узлов подтверждено биопсией до неоадъювантного лечения), определяемый как доля пациентов без остаточного инвазивного рака для каждой анатомической локализации (т.е. без жизнеспособных раковая клетка при микроскопическом исследовании после окрашивания гематоксилином и эозином (H&E): ypT0-ypTis ypN0.
С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент ALDH1-положительных опухолевых клеток
Временное ограничение: С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Разница в проценте ALDH1-положительных опухолевых клеток до и после неоадъювантной химиотерапии плюс доксициклин
С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Разница в проценте ALDH1-положительных опухолевых клеток
Временное ограничение: С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Категория разницы в проценте ALDH1-положительных опухолевых клеток до и после неоадъювантной химиотерапии плюс доксициклин
С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Патологическая резидуальная болезнь
Временное ограничение: С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Патологическая резидуальная болезнь с использованием подтвержденного показателя остаточной онкологической нагрузки (оценка RCB)
С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Радиологическое уменьшение опухоли
Временное ограничение: С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Рентгенологическое уменьшение опухоли в среднесрочной перспективе и по завершении неоадъювантного лечения.
С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Уровень сохранения груди
Временное ограничение: С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Уровень сохранения груди во время операции и уровень перехода от мастэктомии к операции по сохранению груди
С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Уровень приверженности доксициклину
Временное ограничение: С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Уровень приверженности доксициклину
С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Бремя лечения, сообщаемое пациентами
Временное ограничение: С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.
Бремя лечения и удовлетворенность лечением по сообщениям пациентов
С момента регистрации до 30 дней после последнего пробного лечения.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Swiss Cancer Institute

Следователи

  • Учебный стул: Loïc Lelièvre, M.D., Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

16 июля 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

30 июня 2028 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 декабря 2028 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 июня 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 июня 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

11 июня 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

30 декабря 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

23 декабря 2025 г.

Последняя проверка

1 декабря 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • SAKK 21/23

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Описание плана IPD

Работа по переводу будет заключаться в том, чтобы лучше определить эти стволовые клетки и вырастить органоидные культуры для изучения эффектов различных лекарств in vitro и будет проводиться в рамках этого исследования. Для трансляционного исследования будут использоваться только данные пациентов, согласившихся на дополнительную биопсию опухолевой ткани.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться