BB-02 对早期膝骨关节炎患者软骨状态的治疗效果的定量评估 (JOCARE-OA)

膝骨关节炎（膝关节病）对于受影响的患者来说是一种极其虚弱的疾病，患者会经历进行性功能限制，从而损害日常活动和生活质量。 此外，由于受影响患者的严重功能限制以及用于假肢更换的干预措施和设备的高昂成本，这种情况对国家医疗保健系统构成了重大负担。 膝关节置换手术是治疗膝关节病的金标准；然而，对于 60 岁以下的患者来说，该手术失败的风险加倍。 因此，考虑到大量患有早期或中期骨关节炎的患者在功能需求较高的年龄，有必要确定主要旨在解决症状但也减缓退行性关节过程的治疗替代方案，其目标是尽可能延迟假肢治疗的需要。

尽管已经提出了包括关节保留手术在内的各种手术解决方案，但仍缺乏明确的证据表明保守治疗在保护和可能再生膝关节病患者特有的病理性关节软骨方面的有效性。 在这种情况下，量化非手术治疗设备对膝关节病患者的治疗潜力对于退行性关节疾病治疗的发展具有相当重要的意义。 由于这种需要，人们希望验证治疗关节病变的可用策略的再生潜力。

随着时间的推移，使用可变强度磁场进行生物物理刺激代表了一种得到大量科学文献支持的治疗选择，用于治疗与关节骨关节炎相关的疾病，例如骨水肿和软组织疼痛。 医疗器械 BB-02（IGEA SpA，意大利卡尔皮）是根据 (EU) 2017/745 (MDR) 法规认证的医疗器械，用于治疗炎症和退行性组织疾病。 BB-02用于炎症控制和软骨保护：软骨保护是指一组药物、物理、手术、单独或联合治疗，旨在保持软骨完整性或限制由于退行性、病理性和创伤性过程以及炎症引起的损伤反应。 BB-02 疗法可限制创伤或手术后关节环境中炎症的退行性影响。 医疗器械BB-02通过对A2A受体的腺苷激动剂作用来消除关节炎症，并发挥强大的软骨保护作用。 广泛的转化研究表明，BB-02 疗法的生物物理刺激能够调节软骨代谢（Massari L 2007）。

在体外，即使在存在炎症现象（例如 IL-1β）的情况下，BB-02 疗法也会在存在生长因子（例如 IGF-1）的情况下诱导软骨细胞增殖和蛋白聚糖合成显着增加（De Mattei M 2003 ，2004，2009；翁加罗 A 2011，维罗内西 2015）。 对中性粒细胞、滑膜细胞和软骨细胞的体外研究表明，BB-02 疗法可增加腺苷 A2A 受体的可用性，并作为软骨保护剂，减少炎症反应引起的组织损伤 (Varani K, 2002, 2008, 2017)。 BB-02疗法的刺激，通过减少参与软骨退变的炎症介质的释放，例如炎症细胞因子（IL-6和IL-8）和炎症的脂质介质（前列腺素E2），增强个体的抗炎作用通过增加 IL-10 等抗炎细胞因子的释放来抑制腺苷激动剂 A2A 和 A3 (Ongaro A 2012, Vincenzi F 2013)。 滑膜干细胞显示出很高的软骨形成潜力；在培养中，通过添加适当的软骨诱导补充剂和 TGF-β3，它们能够向软骨形成方向分化。 在对这些类型的细胞进行的一项研究中，在炎症条件存在的情况下分析了软骨形成分化，通过添加含有 IL-1β 的培养基 (Ongaro A 2015) 和 BB-02 疗法获得。 刺激能够抑制炎症现象并保留软骨细胞表型。 这些和其他结果已在骨关节炎动物模型中得到证实，其中 BB-02 疗法的刺激可减少膝关节骨关节炎病变的进展（Fini M 2005、2008、Veronesi F 2014）。 在接受骨软骨移植的绵羊中，BB-02 疗法能够促进新软骨下骨组织的形成，减少骨吸收面积，避免植入物完全吸收（Benazzo F 2008）。 通过合成代谢因子（例如 TGF-β）的高合成以及促炎细胞因子（例如 TNF-α 和 IL-1β）合成的抑制，观察到合成代谢和营养作用的证据。 在患有骨软骨损伤的兔子中，BB-02 疗法已被证明可以有效地显着改善骨软骨缺损中骨软骨缺损的再生组织（骨和软骨）的质量，并且存在胶原蛋白支架和骨髓浓缩物 (BMC) (Veronesi F BMC)肌肉骨骼失调。 2015）。 BB-02疗法的抗炎活性可有效抵消IL-1β的退行性作用，与未刺激的病变相比，显着改善软骨再生。 最近，哥伦比亚大学小组展示了 BB-02 疗法如何能够在组织工程方法中最大限度地提高骨软骨植入物的存活率和功能性 (Stefani RM 2020)。 在临床实践中，保守治疗关节病变，如骨髓水肿（Martinelli N 2015，Perugia D 2015）、自发性膝关节骨坏死（Marcheggiani Muccioli G 2012）、早期膝骨关节炎（Gobbi A 2013）和根据髌股关节病理学（Immarrone CS 2016），BB-02疗法已被证明可以有效解决骨髓水肿区域并改善关节功能恢复。 软骨病理学研究中的影像诊断可以非侵入性地确认软骨病理学的存在，确定改变的程度，实现正确的治疗计划（保守或手术），并验证其随着时间的推移的有效性。 传统放射线照相（X 射线）是最基本且最具成本效益的成像技术，可作为退行性关节病理诊断的一级检查，但在评估关节软骨的早期和初始改变方面用途有限。 磁共振成像（MRI）的出现以其卓越的软组织对比度和多平面成像能力，解决了关节软骨成像的许多问题，提供了有关软骨状态的非侵入性形态和生化信息。 MRI 提供的形态信息包括局灶性和弥漫性软骨病变。 MRI 可提供软骨的厚度、体积和三维形态等信息；生化信息通过确定水、蛋白聚糖和胶原蛋白含量的能力来表示。 了解这些附加信息对于了解软骨病理学以及选择治疗方法非常有用。

在这项研究中，我们的目的是评估两种不同的 BB-02 治疗方案对仍活跃于运动且初始软骨损伤的患者的疗效。 本研究旨在通过高场 MRI（3 Tesla，3T）研究观察 BB-02 疗法对软骨的影响，该研究能够提供关节结构的形态和生化信息。 通过 3T MRI，我们将评估治疗前后的膝关节软骨，重点关注治疗前出现的初始浅表病变，并在治疗结束时评估其是否修复以及修复程度。

研究中将采用两种不同的BB-02治疗方案：每天4小时，持续30天；每天1小时，持续90天。