Valutazione quantitativa dell'effetto della terapia BB-02 sullo stato della cartilagine in pazienti affetti da osteoartrosi precoce del ginocchio (JOCARE-OA)

L'artrosi del ginocchio (gonartrosi) è una condizione estremamente debilitante per i pazienti che ne sono affetti, che sperimentano progressive limitazioni funzionali con conseguente compromissione delle attività quotidiane e della qualità della vita. Inoltre, questa condizione rappresenta un onere significativo per il sistema sanitario nazionale a causa delle gravi limitazioni funzionali dei pazienti affetti e degli elevati costi degli interventi e dei dispositivi utilizzati per la sostituzione protesica. L’intervento di sostituzione del ginocchio è il trattamento gold standard per la gonartrosi; tuttavia, questa procedura comporta un rischio doppio di fallimento nei pazienti di età inferiore a 60 anni. Pertanto, considerato l’elevato numero di pazienti affetti da artrosi in stadio precoce o intermedio in un’età caratterizzata da elevate esigenze funzionali, diventa fondamentale individuare alternative terapeutiche mirate primariamente alla risoluzione dei sintomi ma anche al rallentamento del processo degenerativo articolare, con l’obiettivo ritardare il più possibile la necessità del trattamento protesico.

Sebbene siano state proposte varie soluzioni chirurgiche, comprese procedure di conservazione articolare, mancano ancora prove chiare sull'efficacia dei trattamenti conservativi nel proteggere ed eventualmente rigenerare la cartilagine articolare patologica che caratterizza i pazienti con gonartrosi. In questo scenario, quantificare il potenziale terapeutico dei dispositivi di trattamento non chirurgico per i pazienti affetti da gonartrosi è di notevole importanza nello sviluppo del trattamento della malattia degenerativa delle articolazioni. Da questa esigenza nasce il desiderio di verificare le potenzialità rigenerative delle strategie disponibili per il trattamento delle patologie articolari.

La stimolazione biofisica con campi magnetici di intensità variabile nel tempo rappresenta un'opzione terapeutica supportata da una solida letteratura scientifica per il trattamento delle condizioni associate all'artrosi articolare come l'edema osseo e il disagio dei tessuti molli. Il dispositivo medico BB-02 (IGEA SpA, Carpi, Italia) è un dispositivo medico certificato secondo il Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) per il trattamento delle malattie infiammatorie e degenerative dei tessuti. BB-02 viene utilizzato per il controllo dell'infiammazione e la condroprotezione: per condroprotezione si intende l'insieme di trattamenti farmacologici, fisici, chirurgici, singoli o combinati, volti a preservare l'integrità della cartilagine o a limitare i danni dovuti a processi degenerativi, patologici e traumatici, nonché infiammatori reazioni. La terapia BB-02 limita gli effetti degenerativi dell'infiammazione presente nell'ambiente articolare dopo un trauma o un intervento chirurgico. Il dispositivo medico BB-02 estingue l'infiammazione articolare attraverso un'azione agonista dell'adenosina sul recettore A2A ed esercita un forte effetto condroprotettivo. Un'ampia ricerca traslazionale ha dimostrato che la stimolazione biofisica con la terapia BB-02 è in grado di modulare il metabolismo della cartilagine (Massari L 2007).

In vitro, la terapia con BB-02 induce un aumento significativo sia della proliferazione dei condrociti, in presenza di fattori di crescita, come l'IGF-1, sia della sintesi di proteoglicani, anche in presenza di fenomeni infiammatori, come l'IL-1β (De Mattei M 2003 , 2004, 2009; Ongaro A 2011, Veronesi 2015). Studi in vitro su neutrofili, sinoviociti e condrociti hanno dimostrato che la terapia BB-02 aumenta la disponibilità dei recettori dell’adenosina A2A e, agendo come agenti condroprotettivi, riduce il danno tissutale dovuto alla risposta infiammatoria (Varani K, 2002, 2008, 2017). La stimolazione con la terapia BB-02, riducendo il rilascio dei mediatori dell'infiammazione coinvolti nella degenerazione della cartilagine, come le citochine infiammatorie (IL-6 e IL-8) e i mediatori lipidici dell'infiammazione (prostaglandina E2), potenzia l'effetto antinfiammatorio dei singoli agonisti adenosinici A2A e A3 aumentando il rilascio di citochine antinfiammatorie come IL-10 (Ongaro A 2012, Vincenzi F 2013). Le cellule staminali sinoviali hanno mostrato un elevato potenziale condrogenico; in coltura, con opportuni integratori condroinduttivi addizionati con TGF-β3, sono in grado di differenziare in direzione condrogenica. In uno studio condotto su questi tipi di cellule, è stata analizzata la differenziazione condrogenica in presenza di condizioni infiammatorie, ottenuta aggiungendo al terreno di coltura IL-1β (Ongaro A 2015), e terapia BB-02. La stimolazione è in grado di inibire il fenomeno infiammatorio e preservare il fenotipo dei condrociti. Questi e altri risultati sono stati confermati in modelli animali di osteoartrosi dove la stimolazione con la terapia BB-02 ha portato ad una riduzione della progressione delle lesioni osteoartrosiche del ginocchio (Fini M 2005, 2008, Veronesi F 2014). Nelle pecore sottoposte a trapianto osteocondrale, la terapia BB-02 è stata in grado di promuovere la formazione di nuovo tessuto osseo subcondrale, riducendo le aree di riassorbimento osseo, evitando il completo riassorbimento dell'impianto (Benazzo F 2008). È stata osservata prova di un effetto anabolico e trofico con un'elevata sintesi di fattori anabolici, come TGF-β, e l'inibizione della sintesi di citochine proinfiammatorie, come TNF-α e IL-1β. Nei conigli con lesioni osteocondrali, la terapia BB-02 si è dimostrata efficace nel migliorare significativamente la qualità del tessuto rigenerato, sia osseo che cartilagineo, nei difetti osteocondrali in presenza di scaffold di collagene e concentrato di midollo osseo (BMC) (Veronesi F BMC Disturbo muscoloscheletrico. 2015). L'attività antinfiammatoria della terapia BB-02 contrasta efficacemente l'effetto degenerativo di IL-1β, migliorando significativamente la rigenerazione della cartilagine rispetto alle lesioni non stimolate. Recentemente, il gruppo della Columbia University ha dimostrato come la terapia BB-02 sia in grado di massimizzare la sopravvivenza e la funzionalità degli impianti osteocondrali nei metodi di ingegneria tissutale (Stefani RM 2020). Nella pratica clinica, nel trattamento conservativo di patologie articolari quali Edema del midollo osseo (Martinelli N 2015, Perugia D 2015), osteonecrosi spontanea del ginocchio (Marcheggiani Muccioli G 2012), artrosi del ginocchio in stadio iniziale (Gobbi A 2013), e patologia femoro-rotulea (Immarrone CS 2016), la terapia BB-02 si è dimostrata efficace nel risolvere l'area di edema midollare e nel migliorare il recupero funzionale articolare. La diagnostica per immagini nello studio della patologia cartilaginea può confermare in modo non invasivo la presenza di patologia cartilaginea, stabilire il grado di alterazioni, consentire una corretta pianificazione della terapia (conservativa o chirurgica) e verificarne l'efficacia nel tempo. La radiografia convenzionale (raggi X) è la tecnica di imaging più basilare ed economicamente vantaggiosa e viene utilizzata come indagine di primo livello nella diagnosi della patologia degenerativa delle articolazioni, ma è di utilità limitata nella valutazione degli stadi iniziali e delle alterazioni iniziali della cartilagine articolare . L'avvento della risonanza magnetica (MRI), con il suo contrasto superiore dei tessuti molli e le capacità di imaging multiplanare, ha risolto molti problemi nell'imaging della cartilagine articolare, fornendo informazioni non invasive, sia morfologiche che biochimiche, sullo stato della cartilagine. Le informazioni morfologiche fornite dalla risonanza magnetica includono lesioni cartilaginee sia focali che diffuse. La risonanza magnetica fornisce informazioni quali spessore, volume e morfologia tridimensionale della cartilagine; l'informazione biochimica è rappresentata dalla capacità di determinare il contenuto di acqua, proteoglicani e collagene. La conoscenza di queste informazioni aggiuntive è di grande utilità per comprendere la patologia della cartilagine e quindi nella scelta del trattamento terapeutico.

In questo studio, miriamo a valutare l'efficacia di due diversi regimi terapeutici con la terapia BB-02 in pazienti ancora attivi nello sport con danno iniziale della cartilagine. Il presente studio si propone di osservare l'effetto della terapia BB-02 sulla cartilagine attraverso un'indagine MRI ad alto campo (3 Tesla, 3T) in grado di fornire informazioni sia morfologiche che biochimiche sulle strutture articolari. Con la RM 3T valuteremo la cartilagine articolare del ginocchio prima e dopo il trattamento, concentrandoci sulle lesioni superficiali iniziali presenti prima del trattamento, e al termine della terapia, valutando se e in che misura sono riparabili.

Nello studio verranno applicati due diversi regimi terapeutici della terapia BB-02: 4 ore al giorno per 30 giorni e 1 ora al giorno per 90 giorni.