Ilościowa ocena wpływu terapii BB-02 na stan chrząstki u pacjentów dotkniętych wczesną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego (JOCARE-OA)

Choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego (gonartroza) jest niezwykle wyniszczającą chorobą dla dotkniętych nią pacjentów, u których występują postępujące ograniczenia funkcjonalne, a w konsekwencji pogorszenie codziennych czynności i jakości życia. Dodatkowo schorzenie to stanowi znaczne obciążenie dla krajowego systemu opieki zdrowotnej ze względu na poważne ograniczenia funkcjonalne dotkniętych nim pacjentów oraz wysokie koszty interwencji i urządzeń stosowanych do wymiany protetycznej. Operacja wymiany stawu kolanowego jest złotym standardem w leczeniu gonartrozy; jednakże procedura ta niesie ze sobą podwójne ryzyko niepowodzenia u pacjentów poniżej 60. roku życia. Dlatego też, biorąc pod uwagę dużą liczbę pacjentów dotkniętych wczesną lub pośrednią fazą choroby zwyrodnieniowej stawów w wieku charakteryzującym się wysokimi wymaganiami funkcjonalnymi, istotne staje się określenie alternatywnych metod leczenia, których celem będzie przede wszystkim złagodzenie objawów, ale także spowolnienie procesu zwyrodnieniowego stawów, w celu maksymalnego opóźnienia konieczności leczenia protetycznego.

Chociaż zaproponowano różne rozwiązania chirurgiczne, w tym procedury oszczędzające stawy, nadal brakuje jednoznacznych dowodów na skuteczność leczenia zachowawczego w ochronie i ewentualnej regeneracji patologicznej chrząstki stawowej, która charakteryzuje pacjentów z gonartrozą. W tym scenariuszu ilościowe określenie potencjału terapeutycznego niechirurgicznych urządzeń leczniczych u pacjentów z gonartrozą ma ogromne znaczenie w rozwoju leczenia chorób zwyrodnieniowych stawów. Z tej potrzeby wynika chęć sprawdzenia potencjału regeneracyjnego dostępnych strategii leczenia patologii stawów.

Stymulacja biofizyczna polami magnetycznymi o zmiennym natężeniu w czasie stanowi opcję terapeutyczną popartą solidną literaturą naukową w leczeniu schorzeń związanych z chorobą zwyrodnieniową stawów, takich jak obrzęk kości i zaburzenia tkanki miękkiej. Wyrób medyczny BB-02 (IGEA SpA, Carpi, Włochy) jest certyfikowanym wyrobem medycznym zgodnie z rozporządzeniem (UE) 2017/745 (MDR) do leczenia zapalnych i zwyrodnieniowych chorób tkanek. BB-02 służy do kontroli stanów zapalnych i chondroprotekcji: chondroprotekcja oznacza zestaw zabiegów farmakologicznych, fizykalnych, chirurgicznych, pojedynczych lub skojarzonych, mających na celu zachowanie integralności chrząstki lub ograniczenie uszkodzeń powstałych na skutek procesów zwyrodnieniowych, patologicznych, urazowych i zapalnych reakcje. Terapia BB-02 ogranicza zwyrodnieniowe skutki stanu zapalnego występującego w środowisku stawowym po urazie lub operacji. Wyrób medyczny BB-02 zwalcza stany zapalne stawów poprzez działanie agonistyczne adenozyny na receptor A2A i wykazuje silne działanie chondroprotekcyjne. Szeroko zakrojone badania translacyjne wykazały, że stymulacja biofizyczna za pomocą terapii BB-02 jest zdolna do modulowania metabolizmu chrząstki (Massari L 2007).

In vitro terapia BB-02 indukuje znaczny wzrost zarówno proliferacji chondrocytów w obecności czynników wzrostu, takich jak IGF-1, jak i syntezy proteoglikanów, nawet w obecności zjawisk zapalnych, takich jak IL-1β (De Mattei M 2003 , 2004, 2009; Ongaro A 2011, Veronesi 2015). Badania in vitro na neutrofilach, synowiocytach i chondrocytach wykazały, że terapia BB-02 zwiększa dostępność receptorów adenozyny A2A i działając jako czynniki chondroprotekcyjne, zmniejsza uszkodzenia tkanek w wyniku odpowiedzi zapalnej (Varani K, 2002, 2008, 2017). Stymulacja terapią BB-02, poprzez zmniejszenie uwalniania mediatorów stanu zapalnego biorących udział w zwyrodnieniu chrząstki, takich jak cytokiny zapalne (IL-6 i IL-8) oraz lipidowe mediatory stanu zapalnego (prostaglandyna E2), wzmacnia działanie przeciwzapalne poszczególnych agoniści adenozyny A2A i A3 poprzez zwiększenie uwalniania cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10 (Ongaro A 2012, Vincenzi F 2013). Maziowe komórki macierzyste wykazały wysoki potencjał chondrogenny; w hodowli, z odpowiednimi suplementami chondroindukcyjnymi uzupełnionymi TGF-β3, są zdolne do różnicowania w kierunku chondrogennym. W badaniu przeprowadzonym na tego typu komórkach analizowano różnicowanie chondrogenne w obecności stanów zapalnych, uzyskane poprzez dodanie pożywki hodowlanej z IL-1β (Ongaro A 2015) i terapię BB-02. Stymulacja jest w stanie zahamować zjawisko zapalne i zachować fenotyp chondrocytów. Te i inne wyniki zostały potwierdzone w modelach zwierzęcych choroby zwyrodnieniowej stawów, gdzie stymulacja terapią BB-02 doprowadziła do ograniczenia postępu zmian zwyrodnieniowych stawu kolanowego (Fini M 2005, 2008, Veronesi F 2014). U owiec poddawanych przeszczepieniu chrzęstno-kostnemu terapia BB-02 była w stanie pobudzić tworzenie nowej podchrzęstnej tkanki kostnej, zmniejszając obszary resorpcji kości i unikając całkowitej resorpcji implantu (Benazzo F 2008). Zaobserwowano działanie anaboliczne i troficzne przy wysokiej syntezie czynników anabolicznych, takich jak TGF-β, oraz hamowaniu syntezy cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α i IL-1β. U królików ze zmianami kostno-chrzęstnymi wykazano skuteczność terapii BB-02 w znacznej poprawie jakości regenerowanej tkanki, zarówno kości, jak i chrząstki, w przypadku ubytków kostno-chrzęstnych w obecności rusztowań kolagenowych i koncentratu szpiku kostnego (BMC) (Veronesi F BMC Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. 2015). Działanie przeciwzapalne terapii BB-02 skutecznie przeciwdziała degeneracyjnemu działaniu IL-1β, znacząco poprawiając regenerację chrząstki w porównaniu ze zmianami niestymulowanymi. Niedawno grupa Uniwersytetu Columbia wykazała, w jaki sposób terapia BB-02 jest w stanie zmaksymalizować przeżycie i funkcjonalność implantów kostno-chrzęstnych w metodach inżynierii tkankowej (Stefani RM 2020). W praktyce klinicznej, w leczeniu zachowawczym schorzeń stawów, takich jak obrzęk szpiku kostnego (Martinelli N 2015, Perugia D 2015), samoistna martwica kości stawu kolanowego (Marcheggiani Muccioli G 2012), wczesna faza choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego (Gobbi A 2013) oraz w patologii rzepkowo-udowej (Immarrone CS 2016) wykazano, że terapia BB-02 jest skuteczna w leczeniu obszaru obrzęku szpiku kostnego i poprawie powrotu funkcji stawów. Diagnostyka obrazowa w badaniu patologii chrząstki pozwala w sposób nieinwazyjny potwierdzić obecność patologii chrząstki, określić stopień zmian, umożliwić właściwe zaplanowanie terapii (zachowawczej lub chirurgicznej) oraz zweryfikować jej skuteczność w czasie. Konwencjonalna radiografia (rentgen) jest najbardziej podstawową i najtańszą techniką obrazowania i jest stosowana jako badanie pierwszego stopnia w diagnostyce zwyrodnieniowej patologii stawów, ale ma ograniczone zastosowanie w ocenie wczesnych stadiów i początkowych zmian w chrząstce stawowej . Pojawienie się rezonansu magnetycznego (MRI), charakteryzującego się doskonałym kontrastem tkanek miękkich i możliwościami obrazowania wielopłaszczyznowego, rozwiązało wiele problemów w obrazowaniu chrząstki stawowej, dostarczając nieinwazyjnych informacji o stanie chrząstki, zarówno morfologicznych, jak i biochemicznych. Informacje morfologiczne uzyskane w badaniu MRI obejmują zarówno ogniskowe, jak i rozproszone zmiany w chrząstce. MRI dostarcza informacji, takich jak grubość, objętość i trójwymiarowa morfologia chrząstki; informacja biochemiczna jest reprezentowana przez zdolność oznaczania zawartości wody, proteoglikanów i kolagenu. Znajomość tych dodatkowych informacji jest bardzo przydatna w zrozumieniu patologii chrząstki, a tym samym w wyborze leczenia.

W tym badaniu naszym celem jest ocena skuteczności dwóch różnych schematów terapeutycznych z terapią BB-02 u pacjentów nadal aktywnie uprawiających sport, z początkowym uszkodzeniem chrząstki. Niniejsze badanie ma na celu obserwację wpływu terapii BB-02 na chrząstkę za pomocą badania MRI o wysokim polu (3 Tesle, 3T), które może dostarczyć zarówno informacji morfologicznych, jak i biochemicznych na temat struktur stawowych. Za pomocą rezonansu magnetycznego 3T ocenimy chrząstkę stawową stawu kolanowego przed i po leczeniu, koncentrując się na początkowych, powierzchownych zmianach występujących przed leczeniem oraz pod koniec terapii, oceniając, czy i w jakim stopniu zostaną naprawione.

W badaniu zastosowane zostaną dwa różne schematy terapeutyczne terapii BB-02: 4 godziny dziennie przez 30 dni i 1 godzina dziennie przez 90 dni.