Kvantitativní hodnocení účinku terapie BB-02 na stav chrupavky u pacientů postižených časnou kolenní osteoartrózou (JOCARE-OA)

Osteoartróza kolena (gonartróza) je extrémně vysilující stav pro postižené pacienty, u kterých dochází k progresivnímu funkčnímu omezení s následným zhoršením každodenních aktivit a kvality života. Tento stav navíc představuje významnou zátěž pro národní zdravotnický systém kvůli závažným funkčním omezením postižených pacientů a vysokým nákladům na intervence a zařízení používaná k protetické náhradě. Operace náhrady kolenního kloubu je zlatým standardem léčby gonartrózy; tento postup však přináší dvojnásobné riziko selhání u pacientů do 60 let. S ohledem na vysoký počet pacientů postižených časným nebo středním stádiem osteoartrózy ve věku vyznačujícím se vysokými funkčními nároky je proto nezbytné identifikovat alternativy léčby zaměřené především na řešení symptomů, ale také na zpomalení degenerativního kloubního procesu s cílem co nejvíce oddálit potřebu protetického ošetření.

I když byla navržena různá chirurgická řešení, včetně postupů pro zachování kloubu, stále chybí jasné důkazy o účinnosti konzervativní léčby při ochraně a případné regeneraci patologické kloubní chrupavky, která je charakteristická pro pacienty s gonartrózou. V tomto scénáři má kvantifikace terapeutického potenciálu nechirurgických léčebných zařízení pro pacienty s gonartrózou značný význam při vývoji léčby degenerativních kloubních onemocnění. Z této potřeby vyplývá potřeba ověřit regenerační potenciál dostupných strategií pro léčbu kloubních patologií.

Biofyzikální stimulace s proměnlivou intenzitou magnetických polí v průběhu času představuje terapeutickou možnost podporovanou solidním množstvím vědecké literatury pro léčbu stavů spojených s kloubní osteoartrózou, jako je kostní edém a potíže s měkkými tkáněmi. Zdravotnický prostředek BB-02 (IGEA SpA, Carpi, Itálie) je certifikovaný zdravotnický prostředek podle nařízení (EU) 2017/745 (MDR) pro léčbu zánětlivých a degenerativních onemocnění tkání. BB-02 se používá pro kontrolu zánětu a chondroprotekci: chondroprotekce se týká souboru farmakologických, fyzikálních, chirurgických, samostatných nebo kombinovaných léčeb, zaměřených na zachování integrity chrupavky nebo omezení poškození v důsledku degenerativních, patologických a traumatických procesů, stejně jako zánětlivých reakce. Terapie BB-02 omezuje degenerativní účinky zánětu přítomného v kloubním prostředí po traumatu nebo operaci. Zdravotnický prostředek BB-02 hasí zánět kloubů působením agonisty adenosinu na receptor A2A a má silný chondroprotektivní účinek. Rozsáhlý translační výzkum ukázal, že biofyzikální stimulace terapií BB-02 je schopna modulovat metabolismus chrupavky (Massari L 2007).

In vitro terapie BB-02 indukuje významné zvýšení jak proliferace chondrocytů v přítomnosti růstových faktorů, jako je IGF-1, tak syntézy proteoglykanů, a to i v přítomnosti zánětlivých jevů, jako je IL-1β (De Mattei M 2003 , 2004, 2009; Ongaro A 2011, Veronesi 2015). In vitro studie na neutrofilech, synoviocytech a chondrocytech ukázaly, že terapie BB-02 zvyšuje dostupnost receptorů adenosinu A2A a, působí jako chondroprotektivní činidla, snižuje poškození tkáně v důsledku zánětlivé reakce (Varani K, 2002, 2008, 2017). Stimulace pomocí terapie BB-02 snížením uvolňování zánětlivých mediátorů zapojených do degenerace chrupavky, jako jsou zánětlivé cytokiny (IL-6 a IL-8) a lipidové mediátory zánětu (prostaglandin E2), zvyšuje protizánětlivý účinek jednotlivých adenosinových agonistů A2A a A3 zvýšením uvolňování protizánětlivých cytokinů, jako je IL-10 (Ongaro A 2012, Vincenzi F 2013). Synoviální kmenové buňky prokázaly vysoký chondrogenní potenciál; v kultuře, s vhodnými chondroinduktivními suplementy doplněnými TGF-β3, jsou schopny diferenciace v chondrogenním směru. Ve studii provedené na těchto typech buněk byla analyzována chondrogenní diferenciace v přítomnosti zánětlivých stavů, získaných přidáním kultivačního média s IL-1β (Ongaro A 2015) a terapií BB-02. Stimulace je schopna inhibovat zánětlivý jev a zachovat fenotyp chondrocytů. Tyto a další výsledky byly potvrzeny na zvířecích modelech osteoartrózy, kde stimulace terapií BB-02 vedla ke snížení progrese osteoartritických lézí v koleni (Fini M 2005, 2008, Veronesi F 2014). U ovcí podstupujících osteochondrální transplantaci byla terapie BB-02 schopna podpořit tvorbu nové subchondrální kostní tkáně, redukovat oblasti kostní resorpce a vyhnout se kompletní resorpci implantátu (Benazzo F 2008). Důkazy anabolického a trofického účinku byly pozorovány při vysoké syntéze anabolických faktorů, jako je TGF-β, a inhibici syntézy prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF-α a IL-1β. U králíků s osteochondrálními lézemi se ukázalo, že terapie BB-02 je účinná při výrazném zlepšení kvality regenerované tkáně, kostí i chrupavek, u osteochondrálních defektů v přítomnosti kolagenových scaffoldů a koncentrátu kostní dřeně (BMC) (Veronesi F BMC Muskuloskeletální porucha. 2015). Protizánětlivá aktivita terapie BB-02 účinně působí proti degenerativnímu účinku IL-1β, významně zlepšuje regeneraci chrupavky ve srovnání s nestimulovanými lézemi. Nedávno skupina Columbia University prokázala, jak je terapie BB-02 schopna maximalizovat přežití a funkčnost osteochondrálních implantátů v metodách tkáňového inženýrství (Stefani RM 2020). V klinické praxi se při konzervativní léčbě kloubních patologií, jako je edém kostní dřeně (Martinelli N 2015, Perugia D 2015), spontánní osteonekróza kolena (Marcheggiani Muccioli G 2012), raná stádia kolenní artrózy (Gobbi A 2013) a patelofemorální patologie (Immarrone CS 2016), terapie BB-02 se ukázala jako účinná při řešení oblasti edému kostní dřeně a zlepšení funkční obnovy kloubů. Zobrazovací diagnostika při studiu patologie chrupavky může neinvazivně potvrdit přítomnost patologie chrupavky, stanovit míru změn, umožnit správné plánování terapie (konzervativní nebo chirurgické) a ověřit její účinnost v čase. Konvenční radiografie (rentgen) je nejzákladnější a cenově nejefektivnější zobrazovací technika a používá se jako vyšetření první úrovně v diagnostice degenerativních kloubních patologií, ale má omezené použití při hodnocení časných stádií a počátečních změn kloubní chrupavky. . Nástup zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), s jeho vynikajícím kontrastem měkkých tkání a multiplanárními zobrazovacími schopnostmi, vyřešil mnoho problémů při zobrazování kloubní chrupavky a poskytuje neinvazivní, jak morfologické, tak biochemické informace o stavu chrupavky. Morfologické informace poskytované MRI zahrnují fokální i difuzní léze chrupavky. MRI poskytuje informace, jako je tloušťka, objem a trojrozměrná morfologie chrupavky; biochemická informace je reprezentována schopností stanovit obsah vody, proteoglykanů a kolagenu. Znalost těchto dodatečných informací je velmi užitečná pro pochopení patologie chrupavky, a tedy pro volbu terapeutické léčby.

V této studii se zaměřujeme na vyhodnocení účinnosti dvou různých terapeutických režimů s terapií BB-02 u pacientů stále sportujících s počátečním poškozením chrupavky. Předkládaná studie si klade za cíl sledovat účinek terapie BB-02 na chrupavku pomocí vysokopolního MRI (3 Tesla, 3T) vyšetření schopného poskytnout jak morfologické, tak biochemické informace o kloubních strukturách. Pomocí 3T MRI zhodnotíme kolenní kloubní chrupavku před a po léčbě se zaměřením na iniciální povrchové léze přítomné před léčbou a na konci terapie, zda a do jaké míry jsou reparovány.

Ve studii budou aplikovány dva různé terapeutické režimy terapie BB-02: 4 hodiny denně po dobu 30 dnů a 1 hodina denně po dobu 90 dnů.