Avaliação quantitativa do efeito da terapia BB-02 no estado da cartilagem em pacientes afetados por osteoartrite precoce do joelho (JOCARE-OA)

A osteoartrite do joelho (gonartrose) é uma condição extremamente debilitante para os pacientes afetados, que apresentam limitações funcionais progressivas com consequente comprometimento das atividades diárias e da qualidade de vida. Além disso, esta condição representa um fardo significativo para o sistema nacional de saúde devido às graves limitações funcionais dos pacientes afetados e aos elevados custos das intervenções e dispositivos utilizados para substituição protética. A cirurgia de substituição do joelho é o tratamento padrão ouro para a gonartrose; no entanto, este procedimento acarreta um risco duplicado de falha em pacientes com menos de 60 anos de idade. Portanto, considerando o elevado número de pacientes acometidos por osteoartrite em estágio inicial ou intermediário, em uma idade caracterizada por altas demandas funcionais, torna-se essencial identificar alternativas de tratamento que visem principalmente a resolução dos sintomas, mas também a desaceleração do processo degenerativo articular, com o objetivo de de retardar ao máximo a necessidade de tratamento protético.

Embora tenham sido propostas várias soluções cirúrgicas, incluindo procedimentos de preservação articular, ainda faltam evidências claras sobre a eficácia dos tratamentos conservadores na proteção e possivelmente na regeneração da cartilagem articular patológica que caracteriza os pacientes com gonartrose. Neste cenário, quantificar o potencial terapêutico de dispositivos de tratamento não cirúrgico para pacientes com gonartrose é de considerável importância no desenvolvimento do tratamento de doenças articulares degenerativas. Desta necessidade surge o desejo de verificar o potencial regenerativo das estratégias disponíveis para o tratamento de patologias articulares.

A estimulação biofísica com campos magnéticos de intensidade variável ao longo do tempo representa uma opção terapêutica apoiada por um sólido corpo de literatura científica para o tratamento de condições associadas à osteoartrite articular, como edema ósseo e desconforto dos tecidos moles. O dispositivo médico BB-02 (IGEA SpA, Carpi, Itália) é um dispositivo médico certificado de acordo com o Regulamento (UE) 2017/745 (MDR) para o tratamento de doenças inflamatórias e degenerativas dos tecidos. BB-02 é utilizado para controle de inflamação e condroproteção: condroproteção refere-se ao conjunto de tratamentos farmacológicos, físicos, cirúrgicos, isolados ou combinados, que visam preservar a integridade da cartilagem ou limitar danos por processos degenerativos, patológicos e traumáticos, bem como inflamatórios reações. A terapia BB-02 limita os efeitos degenerativos da inflamação presente no ambiente articular após trauma ou cirurgia. O dispositivo médico BB-02 extingue a inflamação das articulações através de uma ação agonista da adenosina no receptor A2A e exerce um forte efeito condroprotetor. Extensas pesquisas translacionais mostraram que a estimulação biofísica com a terapia BB-02 é capaz de modular o metabolismo da cartilagem (Massari L 2007).

In vitro, a terapia com BB-02 induz um aumento significativo tanto na proliferação de condrócitos na presença de fatores de crescimento, como IGF-1, quanto na síntese de proteoglicanos, mesmo na presença de fenômenos inflamatórios, como IL-1β (De Mattei M 2003 , 2004, 2009; Estudos in vitro em neutrófilos, sinoviócitos e condrócitos demonstraram que a terapia com BB-02 aumenta a disponibilidade de receptores A2A de adenosina e, agindo como agentes condroprotetores, reduz o dano tecidual devido à resposta inflamatória (Varani K, 2002, 2008, 2017). A estimulação com a terapia BB-02, ao reduzir a liberação de mediadores inflamatórios envolvidos na degeneração da cartilagem, como citocinas inflamatórias (IL-6 e IL-8) e mediadores lipídicos da inflamação (prostaglandina E2), potencializa o efeito antiinflamatório do indivíduo agonistas adenosínicos A2A e A3, aumentando a liberação de citocinas antiinflamatórias, como IL-10 (Ongaro A 2012, Vincenzi F 2013). As células-tronco sinoviais apresentam alto potencial condrogênico; em cultura, com suplementos condroindutivos apropriados suplementados com TGF-β3, são capazes de se diferenciar na direção condrogênica. Em estudo realizado com esses tipos de células, a diferenciação condrogênica foi analisada na presença de condições inflamatórias, obtida pela adição do meio de cultura com IL-1β (Ongaro A 2015) e terapia com BB-02. A estimulação é capaz de inibir o fenômeno inflamatório e preservar o fenótipo dos condrócitos. Estes e outros resultados foram confirmados em modelos animais de osteoartrite onde a estimulação com terapia BB-02 levou a uma redução na progressão de lesões osteoartríticas no joelho (Fini M 2005, 2008, Veronesi F 2014). Em ovinos submetidos a transplante osteocondral, a terapia com BB-02 foi capaz de promover a formação de novo tecido ósseo subcondral, reduzindo áreas de reabsorção óssea, evitando a reabsorção completa do implante (Benazzo F 2008). Evidências de efeito anabólico e trófico foram observadas com alta síntese de fatores anabólicos, como TGF-β, e inibição da síntese de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-1β. Em coelhos com lesões osteocondrais, a terapia com BB-02 demonstrou ser eficaz na melhoria significativa da qualidade do tecido regenerado, tanto ósseo quanto cartilaginoso, em defeitos osteocondrais na presença de estruturas de colágeno e concentrado de medula óssea (BMC) (Veronesi F BMC Distúrbio musculoesquelético. 2015). A atividade antiinflamatória da terapia com BB-02 neutraliza eficazmente o efeito degenerativo da IL-1β, melhorando significativamente a regeneração da cartilagem em comparação com lesões não estimuladas. Recentemente, o grupo da Universidade de Columbia demonstrou como a terapia BB-02 é capaz de maximizar a sobrevivência e a funcionalidade dos implantes osteocondrais em métodos de engenharia de tecidos (Stefani RM 2020). Na prática clínica, no tratamento conservador de patologias articulares como Edema da Medula Óssea (Martinelli N 2015, Perugia D 2015), osteonecrose espontânea do joelho (Marcheggiani Muccioli G 2012), osteoartrite do joelho em estágio inicial (Gobbi A 2013) e patologia patelofemoral (Immarrone CS 2016), a terapia BB-02 demonstrou ser eficaz na resolução da área de edema da medula óssea e na melhoria da recuperação funcional articular. O diagnóstico por imagem no estudo da patologia da cartilagem pode confirmar de forma não invasiva a presença de patologia da cartilagem, estabelecer o grau de alterações, permitir o planejamento adequado da terapia (conservadora ou cirúrgica) e verificar sua eficácia ao longo do tempo. A radiografia convencional (raio X) é a técnica de imagem mais básica e econômica e é utilizada como investigação de primeiro nível no diagnóstico de patologia articular degenerativa, mas tem uso limitado na avaliação de estágios iniciais e alterações iniciais da cartilagem articular. . O advento da ressonância magnética (MRI), com seu contraste superior de tecidos moles e capacidades de imagem multiplanar, resolveu muitos problemas na imagem da cartilagem articular, fornecendo informações não invasivas, tanto morfológicas quanto bioquímicas, sobre o estado da cartilagem. As informações morfológicas fornecidas pela ressonância magnética incluem lesões de cartilagem focais e difusas. A ressonância magnética fornece informações como espessura, volume e morfologia tridimensional da cartilagem; a informação bioquímica é representada pela capacidade de determinar o conteúdo de água, proteoglicanos e colágeno. O conhecimento desta informação adicional é de grande utilidade na compreensão da patologia da cartilagem e, portanto, na escolha do tratamento terapêutico.

Neste estudo, pretendemos avaliar a eficácia de dois regimes terapêuticos diferentes com terapia BB-02 em pacientes ainda praticantes de esportes com dano inicial à cartilagem. O presente estudo tem como objetivo observar o efeito da terapia com BB-02 na cartilagem por meio de investigação de ressonância magnética de alto campo (3 Tesla, 3T) capaz de fornecer informações morfológicas e bioquímicas nas estruturas articulares. Com a ressonância magnética 3T, avaliaremos a cartilagem articular do joelho antes e depois do tratamento, focando nas lesões superficiais iniciais presentes antes do tratamento, e no final da terapia, avaliando se e em que medida são reparadas.

Dois regimes terapêuticos diferentes de terapia BB-02 serão aplicados no estudo: 4 horas por dia durante 30 dias e 1 hora por dia durante 90 dias.