Kwantitatieve beoordeling van het effect van BB-02-therapie op de kraakbeenstatus bij patiënten die getroffen zijn door vroege knieartrose (JOCARE-OA)

Artrose van de knie (gonartrose) is een uiterst invaliderende aandoening voor getroffen patiënten, die progressieve functionele beperkingen ervaren met als gevolg een beperking van de dagelijkse activiteiten en de kwaliteit van leven. Bovendien vormt deze aandoening een aanzienlijke last voor het nationale gezondheidszorgsysteem vanwege de ernstige functionele beperkingen van de getroffen patiënten en de hoge kosten van interventies en apparaten die worden gebruikt voor prothetische vervanging. Een knievervangende operatie is de gouden standaardbehandeling voor gonartrose; deze procedure brengt echter een verdubbeld risico op falen met zich mee bij patiënten jonger dan 60 jaar. Daarom wordt het, gezien het grote aantal patiënten dat getroffen wordt door osteoartritis in een vroeg of tussenstadium op een leeftijd die wordt gekenmerkt door hoge functionele eisen, essentieel om behandelingsalternatieven te identificeren die primair gericht zijn op het oplossen van de symptomen, maar ook op het vertragen van het degeneratieve gewrichtsproces, met als doel om de noodzaak van een prothetische behandeling zoveel mogelijk uit te stellen.

Hoewel er verschillende chirurgische oplossingen zijn voorgesteld, waaronder procedures voor het behoud van gewrichten, ontbreekt er nog steeds duidelijk bewijs over de effectiviteit van conservatieve behandelingen bij het beschermen en mogelijk regenereren van het pathologische gewrichtskraakbeen dat kenmerkend is voor patiënten met gonartrose. In dit scenario is het kwantificeren van het therapeutische potentieel van niet-chirurgische behandelingsapparatuur voor patiënten met gonartrose van aanzienlijk belang bij de ontwikkeling van de behandeling van degeneratieve gewrichtsaandoeningen. Uit deze behoefte ontstaat de wens om het regeneratieve potentieel van beschikbare strategieën voor de behandeling van gewrichtspathologieën te verifiëren.

Biofysische stimulatie met magnetische velden met variabele intensiteit in de loop van de tijd vertegenwoordigt een therapeutische optie die wordt ondersteund door een solide hoeveelheid wetenschappelijke literatuur voor de behandeling van aandoeningen die verband houden met gewrichtsartrose, zoals botoedeem en pijn in de weke delen. Het medische hulpmiddel BB-02 (IGEA SpA, Carpi, Italië) is een gecertificeerd medisch hulpmiddel volgens Verordening (EU) 2017/745 (MDR) voor de behandeling van inflammatoire en degeneratieve weefselziekten. BB-02 wordt gebruikt voor ontstekingsbeheersing en chondroprotectie: chondroprotectie verwijst naar de reeks farmacologische, fysieke, chirurgische, alleen of gecombineerde behandelingen, gericht op het behoud van de integriteit van het kraakbeen of het beperken van schade als gevolg van degeneratieve, pathologische en traumatische processen, evenals ontstekingsprocessen. reacties. BB-02-therapie beperkt de degeneratieve effecten van ontstekingen in de gewrichtsomgeving na een trauma of operatie. Het medische apparaat BB-02 dooft gewrichtsontstekingen door een adenosine-agonistische werking op de A2A-receptor en oefent een sterk chondroprotectief effect uit. Uitgebreid translationeel onderzoek heeft aangetoond dat biofysische stimulatie met BB-02-therapie in staat is het kraakbeenmetabolisme te moduleren (Massari L 2007).

In vitro induceert BB-02-therapie een significante toename van zowel de proliferatie van chondrocyten in de aanwezigheid van groeifactoren, zoals IGF-1, als de synthese van proteoglycanen, zelfs in de aanwezigheid van ontstekingsverschijnselen, zoals IL-1β (De Mattei M 2003 , 2004, 2009; Ongaro A 2011, Veronesi 2015). In vitro onderzoeken met neutrofielen, synoviocyten en chondrocyten hebben aangetoond dat BB-02-therapie de beschikbaarheid van adenosine A2A-receptoren verhoogt en, als chondroprotectieve middelen, weefselschade als gevolg van de ontstekingsreactie vermindert (Varani K, 2002, 2008, 2017). Stimulatie met BB-02-therapie, door het verminderen van de afgifte van ontstekingsmediatoren die betrokken zijn bij degeneratie van kraakbeen, zoals inflammatoire cytokines (IL-6 en IL-8) en lipidenmediatoren van ontstekingen (prostaglandine E2), versterkt het ontstekingsremmende effect van individuele adenosine-agonisten A2A en A3 door de afgifte van ontstekingsremmende cytokines zoals IL-10 te verhogen (Ongaro A 2012, Vincenzi F 2013). Synoviale stamcellen hebben een hoog chondrogeen potentieel getoond; in kweek, met geschikte chondro-inductieve supplementen aangevuld met TGF-β3, zijn ze in staat om in chondrogene richting te differentiëren. In een onderzoek op dit soort cellen werd chondrogene differentiatie geanalyseerd in de aanwezigheid van ontstekingsaandoeningen, verkregen door toevoeging van het kweekmedium met IL-1β (Ongaro A 2015) en BB-02-therapie. Stimulatie kan het ontstekingsfenomeen remmen en het chondrocytfenotype behouden. Deze en andere resultaten zijn bevestigd in diermodellen van artrose, waarbij stimulatie met BB-02-therapie heeft geleid tot een vermindering van de progressie van artroselaesies in de knie (Fini M 2005, 2008, Veronesi F 2014). Bij schapen die een osteochondrale transplantatie ondergingen, kon BB-02-therapie de vorming van nieuw subchondraal botweefsel bevorderen, waardoor gebieden met botresorptie werden verminderd en volledige implantaatresorptie werd vermeden (Benazzo F 2008). Bewijs van een anabool en trofisch effect is waargenomen bij een hoge synthese van anabole factoren, zoals TGF-β, en remming van de synthese van pro-inflammatoire cytokines, zoals TNF-α en IL-1β. Bij konijnen met osteochondrale laesies is aangetoond dat BB-02-therapie effectief is bij het significant verbeteren van de kwaliteit van geregenereerd weefsel, zowel bot als kraakbeen, bij osteochondrale defecten in de aanwezigheid van collageenscaffolds en beenmergconcentraat (BMC) (Veronesi F BMC Aandoening van het bewegingsapparaat. 2015). De ontstekingsremmende activiteit van BB-02-therapie gaat het degeneratieve effect van IL-1β effectief tegen, waardoor de kraakbeenregeneratie aanzienlijk wordt verbeterd in vergelijking met niet-gestimuleerde laesies. Onlangs heeft de Columbia University-groep aangetoond hoe BB-02-therapie de overleving en functionaliteit van osteochondrale implantaten bij weefselmanipulatiemethoden kan maximaliseren (Stefani RM 2020). In de klinische praktijk, bij de conservatieve behandeling van gewrichtspathologieën zoals beenmergoedeem (Martinelli N 2015, Perugia D 2015), spontane osteonecrose van de knie (Marcheggiani Muccioli G 2012), knieartrose in een vroeg stadium (Gobbi A 2013), en patellofemorale pathologie (Immarrone CS 2016), is aangetoond dat BB-02-therapie effectief is bij het oplossen van het gebied van beenmergoedeem en het verbeteren van het functionele herstel van de gewrichten. Beeldvormende diagnostiek in de studie van kraakbeenpathologie kan op niet-invasieve wijze de aanwezigheid van kraakbeenpathologie bevestigen, de mate van veranderingen vaststellen, een goede therapieplanning (conservatief of chirurgisch) mogelijk maken en de effectiviteit ervan in de loop van de tijd verifiëren. Conventionele radiografie (röntgenfoto) is de meest basale en kosteneffectieve beeldvormingstechniek en wordt gebruikt als eerstelijnsonderzoek bij de diagnose van degeneratieve gewrichtspathologie, maar is van beperkt nut bij het evalueren van vroege stadia en initiële veranderingen van gewrichtskraakbeen. . De komst van magnetische resonantie beeldvorming (MRI), met zijn superieure contrast van zacht weefsel en multiplanaire beeldvormingsmogelijkheden, heeft veel problemen opgelost bij het afbeelden van gewrichtskraakbeen, waardoor niet-invasieve, zowel morfologische als biochemische, informatie over de toestand van het kraakbeen wordt verkregen. Morfologische informatie verkregen door MRI omvat zowel focale als diffuse kraakbeenlaesies. MRI biedt informatie zoals dikte, volume en driedimensionale morfologie van het kraakbeen; biochemische informatie wordt weergegeven door het vermogen om het gehalte aan water, proteoglycanen en collageen te bepalen. Kennis van deze aanvullende informatie is van groot nut bij het begrijpen van de kraakbeenpathologie en dus bij het kiezen van een therapeutische behandeling.

In deze studie willen we de werkzaamheid evalueren van twee verschillende therapeutische regimes met BB-02-therapie bij patiënten die nog steeds actief zijn in de sport en met initiële kraakbeenschade. De huidige studie heeft tot doel het effect van BB-02-therapie op kraakbeen te observeren door middel van hoogveld-MRI (3 Tesla, 3T) onderzoek dat zowel morfologische als biochemische informatie over gewrichtsstructuren kan verschaffen. Met 3T MRI evalueren we het gewrichtskraakbeen van de knie voor en na de behandeling, waarbij we ons concentreren op initiële oppervlakkige laesies die aanwezig zijn vóór de behandeling, en aan het einde van de therapie, waarbij we beoordelen of en in welke mate deze zijn gerepareerd.

In het onderzoek zullen twee verschillende therapeutische regimes van BB-02-therapie worden toegepast: 4 uur per dag gedurende 30 dagen en 1 uur per dag gedurende 90 dagen.