复发/难治性实体瘤中的自体 B7-H3 嵌合抗原受体 T 细胞

纳入标准：

1. 经组织学证实的恶性实体瘤（包括神经母细胞瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、尤文肉瘤和肾母细胞瘤），有证据表明在所有可用的治愈性标准疗法后存在无法治愈的疾病和肿瘤复发/进展。

   1. 患有神经母细胞瘤的受试者必须接受过抗 GD2 抗体治疗或不耐受抗 GD2 抗体治疗。
   2. 患有肾母细胞瘤的受试者必须已接受异环磷酰胺或环磷酰胺加依托泊苷治疗或替代挽救方案或不耐受。
   3. 患有胚胎横纹肌肉瘤的受试者必须接受过或不耐受基于阿霉素的治疗。
   4. 首次复发且经手术切除肺骨肉瘤的受试者必须接受转移性结节的手术切除。
2. 剂量递增期间的受试者必须患有可评估或可测量的疾病。 剂量扩展期间的受试者必须患有可测量的疾病，但神经母细胞瘤除外，神经母细胞瘤可能仅具有 MIBG 阳性疾病。
3. 恶性细胞上不要求 B7-H3 阳性表达，但必须有存档组织，或者受试者必须愿意接受组织活检以进行表达分析。

4. 年龄：必须 ≥ 2 岁且 < 26 岁。

   * 对于前三名接受 B7 H3CART 治疗的受试者，年龄必须≥ 12 岁且 < 26 岁。

5. 表现状态：> 16 岁的患者必须卡氏评分≥ 50%。 ≤16岁的患者必须Lansky评分≥50%；或 ECOG 体能状态 ≤ 2（参见附录 A. 体能状态标准）。

6. 先前的治疗

   1. 先前治疗的次数没有限制。
   2. 先前的治疗清除：自受试者计划进行白细胞分离术时的任何先前全身治疗以来，必须已经过去至少 2 周或 5 个半衰期，以较短者为准，但全身抑制/刺激性免疫检查点治疗除外，该治疗需要 5半条命。 放射治疗必须在入组前至少 3 周完成，但如果受试者在放射端口外有可测量/可评估的疾病或放射部位已记录进展，则没有时间限制。

7. 正常器官和骨髓功能（根据机构标准允许支持治疗，即非格司亭、输血）

   • ANC ≥ 750/uL*
   • 血小板计数 ≥ 75,000/uL*
   • 淋巴细胞绝对计数≥150/uL*

   • 足够的肾、肝、肺和心脏功能定义为：

     • 肌酐在年龄的机构标准范围内（即 成人≤ 2 mg/dL 或<18 岁儿童根据下表）或肌酐清除率（根据 Cockcroft Gault 方程估计）≥ 60 mL/min

   年龄（岁）：≤5 最大血清肌酐（mg/dL）：0.8 年龄（岁）：5 < 年龄 ≤ 10 最大血清肌酐（mg/dL）：1.0 年龄（岁）：>10-18 最大血清肌酐（ mg/dL): 1.2 年龄（岁）: > 18 最大血清肌酐 (mg/dL): 2.0

   • 血清 ALT/AST ≤ 2.5x ULN（除非 ALT/AST 升高与肝脏疾病相关，在这种情况下，该标准将被放弃，并且不会取消患者资格）。

   • 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dl，吉尔伯特综合征患者除外。

     • 心脏射血分数 ≥ 45%，ECHO 确定无生理学显着心包积液的证据，
     • 无临床意义的心电图发现
     • 无临床意义的胸腔积液

     • 室内空气中的基线氧饱和度 > 92%

       • 如果研究者判断血细胞减少不是由潜在疾病引起的（即 抗肿瘤治疗可能可逆转）；如果根据骨髓研究结果，由于疾病导致全血细胞减少≥3级，则不会将受试者排除。
8. 有生育能力的女性血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（接受绝育手术或绝经至少2年的女性不被认为具有生育能力）。
9. 有生育或育儿潜力的受试者必须愿意从参加本研究之时起以及接受预备方案后四 (4) 个月内或只要外周血中可检测到 CAR T 细胞就实行节育。
10. 必须提供知情同意。 对于<18岁的受试者或决策能力有限的成年人，其法定授权代表（LAR）（即 父母或监护人）必须给予知情同意。 儿科受试者将被纳入适当年龄的讨论中，并在适当时获得 7 岁以上儿童的同意。 如果未成年人在参与本研究期间成年，他/她将被要求作为成年人重新同意。

排除标准：

1. 接收任何其他当前的研究药物。
2. 有其他恶性肿瘤病史，非黑色素瘤皮肤癌或原位癌除外（例如皮肤癌） 子宫颈、膀胱、乳房），除非至少 3 年无病。
3. 将排除未经治疗的脑转移的存在。 允许先前患有中枢神经系统肿瘤且已接受治疗且在治疗完成后稳定至少 3 个月的受试者。 允许临床稳定的患者，证明不需要皮质类固醇，没有发展的神经功能缺陷，并且在没有特殊治疗的情况下残余脑部异常没有进展。
4. 存在不受控制的真菌、细菌、病毒或其他感染。 如果积极治疗有效，单纯性尿路感染和无并发症的细菌性咽炎是允许的。
5. 由于本研究中包含的免疫抑制，持续感染 HIV 或乙型肝炎（HBsAg 阳性）或丙型肝炎病毒（抗 HCV 阳性）将带来不可接受的风险。 如果定量 PCR 和/或核酸检测无法检测到病毒载量，则允许有乙型肝炎或丙型肝炎病史。
6. 入组后 12 个月内有心肌梗死、心脏血管成形术或支架置入术、不稳定型心绞痛或其他临床上显着的心脏病史。
7. 申办者研究者判断可能干扰研究治疗的安全性或有效性评估的任何医疗状况。
8. 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型过敏反应史。
9. 怀孕女性被排除在本研究之外，因为自体 B7-H3CART 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，而且本试验中使用的化疗药物（环磷酰胺和氟达拉滨）是 D 类药物，具有潜在的致畸或堕胎作用。 此外，由于母亲接受环磷酰胺/氟达拉滨治疗后，哺乳期婴儿存在继发不良事件 (AE) 的未知但潜在风险，因此如果母亲接受环磷酰胺/氟达拉滨治疗，应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
10. 原发性免疫缺陷或过去 2 年内需要全身免疫抑制/全身疾病调节剂的系统性自身免疫性疾病（例如克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性狼疮）病史。
11. 需要全身性皮质类固醇或其他免疫抑制治疗的患者。 （允许进行为期一周的全身性皮质类固醇或其他免疫抑制治疗。） 允许使用生理剂量的皮质类固醇（最高 3 mg/m2/天泼尼松当量）。 允许使用局部、眼部、关节内、鼻内或吸入皮质类固醇。
12. 根据研究者的判断，受试者不太可能完成所有方案所需的研究访视或程序，包括随访，或遵守参与研究的要求。