Autologiset B7-H3-kimeeriset antigeenireseptori-T-solut uusiutuneissa/refraktaarisissa kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu pahanlaatuinen kiinteä kasvain (mukaan lukien neuroblastooma, pehmytkudossarkooma, osteosarkooma, Ewing-sarkooma ja Wilms-kasvain), jossa on näyttöä parantumattomasta taudista ja kasvaimen uusiutumisesta/etenemisestä kaikkien saatavilla olevien parantavien standardihoitojen jälkeen.

   1. Potilaiden, joilla on neuroblastooma, on täytynyt saada anti-GD2-vasta-ainehoitoa tai he eivät siedä sitä.
   2. Potilaiden, joilla on Wilmin kasvain, on täytynyt saada ifosfamidia tai syklofosfamidia sekä etoposidihoitoa tai vaihtoehtoista pelastushoitoa tai he eivät siedä niitä.
   3. Potilaiden, joilla on alkion rabdomyosarkooma, on täytynyt saada adriamysiinipohjaista hoitoa tai he eivät siedä sitä.
   4. Potilaiden, joilla on kirurgisesti leikattu keuhkojen osteosarkooma ensimmäisessä uusiutumisvaiheessa, on täytynyt leikata metastaattiset kyhmyt.
2. Annosta nostamisen aikana koehenkilöillä on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus. Koehenkilöillä on annoksen laajentamisen aikana oltava mitattavissa oleva sairaus, paitsi neuroblastooma, jolla voi olla vain MIBG-positiivinen sairaus.
3. B7-H3-positiivista ilmentymistä pahanlaatuisissa soluissa EI vaadita, mutta arkistoidun kudoksen on oltava saatavilla tai kohteen on oltava valmis kudosbiopsiaan ilmentymisanalyysiä varten.

4. Ikä: Täytyy olla ≥ 2 ja < 26 vuotta.

   * Kolmen ensimmäisen B7 H3CART:lla hoidetun henkilön on oltava ≥ 12 ja < 26-vuotiaita.

5. Suorituskyky: Yli 16-vuotiailla potilailla on oltava Karnofsky ≥ 50 %. Potilailla, jotka ovat ≤ 16-vuotiaita, tulee olla Lansky-asteikko ≥ 50 %; tai ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2 (katso liite A. SUORITUSKYKYTILAN KRITEERIT).

6. Aikaisempi terapia

   1. Aikaisempien hoitojen määrää ei ole rajoitettu.
   2. Aikaisemman hoidon poisto: Vähintään 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, on kulunut kaikista aikaisemmista systeemisistä hoidoista silloin, kun potilaalle suunnitellaan leukafereesia, lukuun ottamatta systeemistä estävää/stimuloivaa immuunijärjestelmän tarkistuspistehoitoa, joka vaatii 5 puolielämää. Sädehoito tulee olla suoritettu vähintään 3 viikkoa ennen ilmoittautumista, paitsi että aikarajoitusta ei ole, jos koehenkilöllä on mitattavissa oleva/arvioitavissa oleva sairaus säteilyportin ulkopuolella tai säteilytyspaikalla on dokumentoitu eteneminen.

7. Normaali elinten ja luuytimen toiminta (tukihoito on sallittu laitosstandardien mukaan, eli filgrastiimi, verensiirto)

   • ANC ≥ 750/uL*
   • Verihiutalemäärä ≥ 75 000/uL*
   • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 150/uL*

   • Riittävä munuaisten, maksan, keuhkojen ja sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

     • Kreatiniini on institutionaalisten ikärajojen sisällä (esim. ≤ 2 mg/dl aikuisilla tai alla olevan taulukon mukaan alle 18-vuotiailla lapsilla TAI kreatiniinipuhdistuma (arvioitu Cockcroft Gaultin yhtälöllä) ≥ 60 ml/min

   Ikä (Vuotta): ≤5 Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): 0,8 Ikä (vuotiaat): 5 < ikä ≤ 10 Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): 1,0 Ikä (vuosia): >10-18 Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo ( mg/dl: 1,2 Ikä (vuodet): > 18 Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl): 2,0

   • Seerumin ALT/AST ≤ 2,5 x ULN (ellei kohonnut ALT/AST liity maksan sairauteen, jolloin tämä kriteeri jätetään pois eikä hylkää potilasta).

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl, paitsi koehenkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä.

     • Sydämen ejektiofraktio ≥ 45 %, ei näyttöä fysiologisesti merkittävästä perikardiaalista effuusiota ECHO:n mukaan,
     • Ei kliinisesti merkittäviä EKG-löydöksiä
     • Ei kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota

     • Perustason happisaturaatio > 92 % huoneilmasta

       • jos tutkija ei arvioi sytopenioiden johtuvan perussairaudesta (esim. mahdollisesti palautuva antineoplastisella hoidolla); Tutkittavaa ei suljeta pois pansytopenian ≥ asteen 3 vuoksi, jos se johtuu sairaudesta luuydintutkimusten tulosten perusteella.
8. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat olleet postmenopausaalisessa iässä vähintään 2 vuotta, ei pidetä hedelmällisessä iässä).
9. Koehenkilöiden, jotka voivat tulla raskaaksi tai saada lapsia, on oltava halukkaita harjoittamaan ehkäisyä tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta lähtien ja neljän (4) kuukauden ajan valmistelevan hoito-ohjelman saamisen jälkeen tai niin kauan kuin CAR T-soluja on havaittavissa ääreisverestä.
10. On annettava tietoinen suostumus. Alle 18-vuotiaille koehenkilöille tai aikuisille, joilla on rajoitettu päätöksentekokyky, heidän laillinen edustajansa (LAR) (ts. vanhemman tai huoltajan) on annettava tietoinen suostumus. Pediatriset aiheet otetaan mukaan iän mukaiseen keskusteluun ja suostumus saadaan tarvittaessa yli 7-vuotiaille. Jos alaikäinen tulee täysi-ikäiseksi tähän tutkimukseen osallistumisen aikana, häneltä pyydetään lupa aikuisena.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muiden nykyisten tutkimusagenttien vastaanottaminen.
2. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai karsinooma in situ (esim. kohdunkaula, virtsarakko, rinta), ellei se ole taudista vapaa vähintään 3 vuotta.
3. Hoitamattomien aivometastaasien esiintyminen suljetaan pois. Potilaat, joilla on aiemmin ollut keskushermoston kasvain, jotka on hoidettu ja jotka ovat stabiileja vähintään 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen, ovat sallittuja. Potilaat, jotka ovat kliinisesti stabiileja, mikä osoittaa, ettei kortikosteroideille vaadita, ei kehittyviä neurologisia puutteita eikä jäännösaivojen poikkeavuuksien etenemistä ilman erityistä hoitoa, ovat sallittuja.
4. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu hallitsematon infektio. Yksinkertainen virtsatietulehdus ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja, jos ne reagoivat aktiiviseen hoitoon.
5. Jatkuva HIV- tai hepatiitti B (HBsAg-positiivinen) tai hepatiitti C-virus (anti-HCV-positiivinen) infektio, koska tämän tutkimuksen sisältämä immunosuppressio aiheuttaa kohtuuttoman riskin. Hepatiitti B- tai C-hepatiitti on sallittu, jos viruskuormaa ei voida havaita kvantitatiivisella PCR- ja/tai nukleiinihappotestillä.
6. Aiemmin sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentointi, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
7. Mikä tahansa sairaus, joka toimeksiantajatutkijan arvion mukaan todennäköisesti häiritsee tutkimushoidon turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia.
8. Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta.
9. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska autologisen B7-H3CART:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta ja koska tässä tutkimuksessa käytetyt kemoterapia-aineet (syklofosfamidi ja fludarabiini) ovat D-luokan aineita, joilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Lisäksi, koska äidin syklofosfamidi/fludarabiinihoidon seurauksena on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imeväisille, joten imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan syklofosfamidilla/fludarabiinilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
10. Primaarinen immuunipuutos tai systeeminen autoimmuunisairaus (esim. Crohns, nivelreuma, systeeminen lupus), joka vaatii systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita viimeisen kahden vuoden aikana.
11. Potilaat, jotka tarvitsevat systeemistä kortikosteroidia tai muuta immunosuppressiivista hoitoa. (Systeemisestä kortikosteroidihoidosta tai muusta immunosuppressiivisesta hoidosta viikon poisto on sallittu.) Fysiologisten kortikosteroidiannosten käyttö (enintään 3 mg/m2/vrk prednisoniekvivalentti) on sallittu. Paikallisten, okulaaristen, nivelensisäisten, nenänsisäisten tai inhaloitavien kortikosteroidien käyttö on sallittua.
12. Tutkijan arvion mukaan tutkittava ei todennäköisesti suorita kaikkia protokollan edellyttämiä opintokäyntejä tai menettelyjä, mukaan lukien seurantakäynnit, tai täytä osallistumisen tutkimusvaatimuksia.