Autologní B7-H3 chimérické antigenní receptorové T buňky u recidivujících/refrakterních pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený maligní solidní tumor (včetně neuroblastomu, sarkomu měkkých tkání, osteosarkomu, Ewingova sarkomu a Wilmsova tumoru) s průkazem nevyléčitelného onemocnění a recidivy/progrese tumoru po všech dostupných kurativních standardních terapiích.

   1. Subjekty s neuroblastomem musely dostávat anti-GD2 protilátkovou terapii nebo ji nesnášely.
   2. Subjekty s Wilmovým nádorem musely dostávat ifosfamid nebo cyklofosfamid s etoposidovou terapií nebo alternativní záchranný režim nebo je musely snášet.
   3. Subjekty s embryonálním rabdomyosarkomem musely podstoupit léčbu založenou na adriamycinu nebo ji nesnášet.
   4. Subjekty s chirurgicky resekovaným plicním osteosarkomem v první recidivě musely podstoupit chirurgickou resekci metastatických uzlin.
2. Subjekty během eskalace dávky musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění. Subjekty během expanze dávky musí mít měřitelné onemocnění, s výjimkou neuroblastomu, který může mít pouze MIBG pozitivní onemocnění.
3. B7-H3 pozitivní exprese na maligních buňkách NENÍ vyžadována, ale musí být k dispozici archivní tkáň, nebo musí být subjekt ochoten podstoupit biopsii tkáně pro analýzu exprese.

4. Věk: Musí být ve věku ≥ 2 a < 26 let.

   * První tři subjekty léčené B7 H3CART musí být ve věku ≥ 12 a < 26 let.

5. Stav výkonnosti: Pacienti ve věku > 16 let musí mít Karnofského ≥ 50 %. Pacienti ve věku ≤ 16 let musí mít Lanského stupnici ≥ 50 %; nebo stav výkonnosti ECOG ≤ 2 (viz Příloha A. KRITÉRIA STAVU VÝKONU).

6. Předchozí terapie

   1. Bez omezení počtu předchozích terapií.
   2. Vymytí z předchozí terapie: Od jakékoli předchozí systémové terapie v době, kdy je u subjektu plánována leukaferéza, musí uplynout alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, s výjimkou systémové inhibiční/stimulační imunitní kontrolní terapie, která vyžaduje 5 poloviční životy. Radiační terapie musí být dokončena alespoň 3 týdny před zařazením do studie s tou výjimkou, že neexistuje žádné časové omezení, pokud má subjekt měřitelné/hodnotitelné onemocnění mimo radiační port nebo místo ozařování má zdokumentovanou progresi.

7. Normální funkce orgánů a dřeně (podpůrná péče je povolena podle ústavních standardů, tj. filgrastim, transfuze)

   • ANC ≥ 750/ul*
   • Počet krevních destiček ≥ 75 000/ul*
   • Absolutní počet lymfocytů ≥ 150/ul*

   • Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:

     • Kreatinin v rámci institucionálních norem pro věk (tj. ≤ 2 mg/dl u dospělých nebo podle tabulky níže u dětí <18 let) NEBO clearance kreatininu (odhadem podle Cockcroft Gaultovy rovnice) ≥ 60 ml/min

   Věk (roky): ≤5 Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,8 Věk (roky): 5 < věk ≤ 10 Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,0 Věk (roky): >10-18 Maximální sérový kreatinin ( mg/dl): 1,2 Věk (roky): > 18 Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 2,0

   • Sérová ALT/AST ≤ 2,5x ULN (pokud není zvýšená ALT/AST spojena s postižením jater, v takovém případě bude toto kritérium vynecháno a nediskvalifikuje pacienta).

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, kromě pacientů s Gilbertovým syndromem.

     • Srdeční ejekční frakce ≥ 45 %, bez známek fyziologicky významného perikardiálního výpotku podle ECHO,
     • Bez klinicky významných nálezů na EKG
     • Žádný klinicky významný pleurální výpotek

     • Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti

       • pokud zkoušející neusoudil, že cytopenie je způsobena základním onemocněním (tj. potenciálně reverzibilní antineoplastickou terapií); Na základě výsledků studií kostní dřeně nebude subjekt vyloučen z důvodu pancytopenie ≥ 3. stupně, pokud je způsobena onemocněním.
8. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy ve fertilním věku).
9. Subjekty s potenciálem plodit dítě nebo být otcem dítěte musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř (4) měsíců po podání preparativního režimu nebo tak dlouho, dokud jsou CAR T buňky detekovatelné v periferní krvi.
10. Musí poskytnout informovaný souhlas. U subjektů mladších 18 let nebo dospělých s omezenou rozhodovací schopností jejich zákonný oprávněný zástupce (LAR) (tj. rodič nebo opatrovník) musí dát informovaný souhlas. Pediatričtí jedinci budou zahrnuti do diskuse odpovídající věku a souhlas bude získán pro osoby starší 7 let, je-li to vhodné. Pokud nezletilý během účasti na této studii dosáhne zletilosti, bude požádán, aby souhlasil jako dospělý.

Kritéria vyloučení:

1. Přijímání dalších současných vyšetřovacích agentů.
2. Anamnéza jiné malignity, kromě nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu), pokud není onemocnění po dobu alespoň 3 let.
3. Přítomnost neléčených mozkových metastáz bude vyloučena. Subjekty s předchozím postižením nádoru CNS, které byly léčeny a jsou stabilní po dobu alespoň 3 měsíců po dokončení terapie, jsou povoleny. Pacienti, kteří jsou klinicky stabilní, o čemž svědčí nulové požadavky na kortikosteroidy, žádné vyvíjející se neurologické deficity a žádná progrese reziduálních mozkových abnormalit bez specifické terapie, jsou povoleni.
4. Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, která je nekontrolovaná. Jednoduchá UTI a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu.
5. Pokračující infekce HIV nebo hepatitidy B (HBsAg pozitivní) nebo viru hepatitidy C (anti HCV pozitivní), protože imunosuprese obsažená v této studii bude představovat nepřijatelné riziko. Anamnéza hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena, pokud je virová zátěž nedetekovatelná kvantitativní PCR a/nebo testováním nukleových kyselin.
6. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 12 měsíců od zařazení.
7. Jakýkoli zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího sponzora pravděpodobně naruší hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.
8. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
9. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky autologního B7-H3CART na vyvíjející se lidský plod nejsou známy a protože chemoterapeutické látky použité v této studii (cyklofosfamid a fludarabin) jsou látky kategorie D s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Kromě toho, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků (AE) u kojených dětí v důsledku léčby matky cyklofosfamidem/fludarabinem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena cyklofosfamidem/fludarabinem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
10. Primární imunodeficience nebo anamnéza systémového autoimunitního onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vyžadující systémové imunosuprese/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let.
11. Pacienti, kteří vyžadují systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jinou imunosupresivní léčbu. (Je povoleno jednotýdenní vymývání ze systémových kortikosteroidů nebo jiné imunosupresivní terapie.) Použití fyziologických dávek kortikosteroidů (až 3 mg/m2/den ekvivalentu prednisonu) je povoleno. Použití topických, očních, intraartikulárních, intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů je povoleno.
12. Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že subjekt dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy požadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky studie pro účast.