Autologiczne chimeryczne komórki T receptora antygenu B7-H3 w nawrotowych/opornych na leczenie guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony złośliwy guz lity (w tym nerwiak niedojrzały, mięsak tkanek miękkich, kostniakomięsak, mięsak Ewinga i guz Wilmsa) z cechami nieuleczalnej choroby i wznowy/progresji nowotworu po zastosowaniu wszystkich dostępnych standardowych terapii leczniczych.

   1. Pacjenci z nerwiakiem niedojrzałym musieli otrzymać terapię przeciwciałami anty-GD2 lub nie tolerować takiej terapii.
   2. Pacjenci z guzem Wilma musieli otrzymywać leczenie ifosfamidem lub cyklofosfamidem w skojarzeniu z etopozydem lub wykazywać ich nietolerancję.
   3. Pacjenci z zarodkowym mięsakiem prążkowanokomórkowym musieli otrzymywać terapię opartą na adriamycynie lub wykazywać jej nietolerancję.
   4. Pacjenci, u których chirurgicznie wycięto kostniakomięsaka płuc z pierwszym nawrotem, musieli zostać poddani chirurgicznej resekcji guzków przerzutowych.
2. Pacjenci w trakcie zwiększania dawki muszą mieć chorobę dającą się ocenić lub mierzalną. U pacjentów w okresie zwiększania dawki choroba musi być mierzalna, z wyjątkiem nerwiaka niedojrzałego, u którego może występować wyłącznie choroba MIBG-dodatnia.
3. NIE jest wymagana dodatnia ekspresja B7-H3 na komórkach złośliwych, ale musi być dostępna tkanka archiwalna lub pacjent musi wyrazić zgodę na poddanie się biopsji tkanki w celu analizy ekspresji.

4. Wiek: musi mieć ≥ 2 i < 26 lat.

   * W przypadku pierwszych trzech pacjentów leczonych B7 H3CART, muszą to być osoby w wieku ≥ 12 i < 26 lat.

5. Stan sprawności: Pacjenci w wieku > 16 lat muszą mieć wynik Karnofsky'ego ≥ 50%. Pacjenci w wieku ≤ 16 lat muszą mieć skalę Lansky'ego ≥ 50%; lub status sprawności ECOG ≤ 2 (patrz dodatek A. KRYTERIA STANU WYDAJNOŚCI).

6. Wcześniejsza terapia

   1. Brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii.
   2. Wymywanie przed terapią: Od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w momencie planowania leukaferezy u pacjenta muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, z wyjątkiem ogólnoustrojowej terapii hamującej/stymulującej punkt kontrolny układu odpornościowego, która wymaga 5 pół życia. Radioterapię należy zakończyć co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem do badania, z wyjątkiem przypadków, w których nie ma ograniczeń czasowych, jeśli u pacjenta występuje mierzalna/możliwa do oceny choroba poza portem napromieniania lub w miejscu napromieniania udokumentowana jest progresja.

7. Prawidłowa czynność narządów i szpiku (dozwolona jest opieka wspomagająca zgodnie ze standardami instytucjonalnymi, tj. filgrastym, transfuzja)

   • ANC ≥ 750/uL*
   • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/uL*
   • Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 150/uL*

   • Prawidłowa czynność nerek, wątroby, płuc i serca definiowana jako:

     • Kreatynina w granicach norm instytucjonalnych dla wieku (tj. ≤ 2 mg/dl u dorosłych lub zgodnie z poniższą tabelą u dzieci < 18 lat) LUB klirens kreatyniny (oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min

   Wiek (lata): ≤5 Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dl): 0,8 Wiek (lata): 5 < wiek ≤ 10 Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dl): 1,0 Wiek (lata): >10-18 Maksymalna kreatynina w surowicy ( mg/dL): 1,2 Wiek (lata): > 18 Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL): 2,0

   • ALT/AST w surowicy ≤ 2,5x GGN (chyba że podwyższony poziom ALT/AST jest związany z zajęciem wątroby, wówczas kryterium to zostanie odstąpione i nie dyskwalifikuje pacjenta).

   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta.

     • Frakcja wyrzutowa serca ≥ 45%, brak cech fizjologicznie istotnego wysięku osierdziowego w badaniu ECHO,
     • Brak klinicznie istotnych wyników EKG
     • Brak klinicznie istotnego wysięku w opłucnej

     • Bazowe nasycenie tlenem > 92% w powietrzu w pomieszczeniu

       • jeśli badacz nie uzna, że ​​cytopenie są spowodowane chorobą podstawową (tj. potencjalnie odwracalne w przypadku leczenia przeciwnowotworowego); Uczestnik nie zostanie wykluczony z powodu pancytopenii ≥ 3. stopnia, jeśli jest ona spowodowana chorobą, na podstawie wyników badań szpiku kostnego.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które były w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 2 lata, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę).
9. Uczestnicy mogący mieć dziecko lub zostać ojcem dziecka muszą wyrazić chęć stosowania antykoncepcji od chwili włączenia do tego badania i przez cztery (4) miesiące po otrzymaniu schematu przygotowawczego lub tak długo, jak komórki T CAR są wykrywalne we krwi obwodowej.
10. Należy wyrazić świadomą zgodę. W przypadku pacjentów w wieku <18 lat lub osób dorosłych o ograniczonej zdolności do podejmowania decyzji, ich upoważniony przedstawiciel prawny (LAR) (tj. rodzic lub opiekun) musi wyrazić świadomą zgodę. Pacjenci pediatryczni zostaną uwzględnieni w dyskusji dostosowanej do wieku, a w stosownych przypadkach uzyskana zostanie zgoda w przypadku pacjentów w wieku > 7 lat. Jeśli w trakcie udziału w tym badaniu osoba niepełnoletnia osiągnie pełnoletność, zostanie poproszona o wyrażenie zgody jako osoba dorosła.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymywanie innych aktualnych agentów dochodzeniowych.
2. Historia innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem lub raka in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego, piersi), chyba że choroba była wolna przez co najmniej 3 lata.
3. Wykluczona zostanie obecność nieleczonych przerzutów do mózgu. Do badania dopuszczeni są pacjenci, u których w przeszłości zajęto guz OUN, którzy byli leczeni i których stan jest stabilny przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu terapii. Dopuszcza się pacjentów, którzy są stabilni klinicznie, o czym świadczy brak konieczności stosowania kortykosteroidów, brak rozwijających się deficytów neurologicznych ani progresja resztkowych nieprawidłowości w mózgu bez specyficznego leczenia.
4. Obecność infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej, która nie jest kontrolowana. Dopuszczalne jest proste zakażenie układu moczowego i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła, jeśli odpowiada na aktywne leczenie.
5. Trwające zakażenie wirusem HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni wynik anty HCV), ponieważ immunosupresja opisana w tym badaniu będzie stwarzać niedopuszczalne ryzyko. Dopuszczalna jest historia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, jeśli wiremia jest niewykrywalna za pomocą ilościowego testu PCR i/lub testu kwasu nukleinowego.
6. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, angioplastyka lub stentowanie serca, niestabilna dławica piersiowa lub inna klinicznie istotna choroba serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania.
7. Każdy stan chorobowy, który w ocenie sponsora badacza może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia.
8. Historia ciężkiej, natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
9. Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ wpływ autologicznego B7-H3CART na rozwijający się płód ludzki jest nieznany, a środki chemioterapeutyczne stosowane w tym badaniu (cyklofosfamid i fludarabina) należą do środków kategorii D o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponadto, ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (AE) u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki cyklofosfamidem/fludarabiną, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona cyklofosfamidem/fludarabiną. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
10. Pierwotny niedobór odporności lub układowa choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) wymagająca ogólnoustrojowej immunosupresji/leków modyfikujących przebieg choroby ogólnoustrojowej w ciągu ostatnich 2 lat.
11. Pacjenci wymagający ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub innej terapii immunosupresyjnej. (Dozwolona jest tygodniowa przerwa w stosowaniu ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub innej terapii immunosupresyjnej.) Dozwolone jest stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (do 3 mg/m2 pc./dobę odpowiednika prednizonu). Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów miejscowych, do oczu, dostawowych, donosowych lub wziewnych.
12. W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnik ukończył wszystkie wizyty studyjne lub procedury wymagane protokołem, w tym wizyty kontrolne, lub spełnił wymogi udziału w badaniu.