Autologe B7-H3 kimære antigenreseptor T-celler i residiverende/ildfaste faste svulster

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet ondartet solid svulst (inkludert nevroblastom, bløtvevssarkom, osteosarkom, Ewing Sarcoma og Wilms-svulst) med tegn på uhelbredelig sykdom og tumorresidiv/-progresjon etter alle tilgjengelige kurative standardbehandlinger.

   1. Personer med nevroblastom må ha mottatt eller være intolerante overfor anti-GD2-antistoffbehandling.
   2. Pasienter med Wilms svulst må ha fått eller være intolerante overfor ifosfamid eller cyklofosfamid pluss etoposidbehandling eller alternativt bergingsregime.
   3. Pasienter med embryonalt rabdomyosarkom må ha mottatt eller være intolerante overfor Adriamycin-basert behandling.
   4. Pasienter med kirurgisk reseksjon av lungeosteosarkom ved første residiv må ha fått kirurgisk reseksjon av metastatiske knuter.
2. Forsøkspersoner under doseeskalering må ha evaluerbar eller målbar sykdom. Pasienter under doseutvidelse må ha målbar sykdom, bortsett fra nevroblastom som kun kan ha MIBG-positiv sykdom.
3. B7-H3 positiv ekspresjon på ondartede celler er IKKE nødvendig, men arkivvev må være tilgjengelig, eller forsøkspersonen må være villig til å gjennomgå vevsbiopsi for ekspresjonsanalyse.

4. Alder: Må være ≥ 2 og < 26 år.

   * For de tre første forsøkspersonene som behandles med B7 H3CART, må de være ≥ 12 og < 26 år.

5. Ytelsesstatus: Pasienter > 16 år må ha Karnofsky ≥ 50 %. Pasienter ≤ 16 år må ha Lansky-skala ≥ 50 %; eller ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (se vedlegg A. YTELSESSTATUSKRITERIER).

6. Tidligere terapi

   1. Ingen begrensning på antall tidligere behandlinger.
   2. Utvasking av tidligere terapi: Minst 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, må ha gått siden tidligere systemisk terapi på det tidspunktet pasienten planlegges for leukaferese, bortsett fra systemisk hemmende/stimulerende immunkontrollpunktbehandling, som krever 5 halveringstid. Strålebehandling må være gjennomført minst 3 uker før innmelding, med unntak av at det ikke er noen tidsbegrensning dersom forsøkspersonen har målbar/evaluerbar sykdom utenfor stråleporten eller strålestedet har dokumentert progresjon.

7. Normal organ- og margfunksjon (støttende behandling er tillatt i henhold til institusjonelle standarder, dvs. filgrastim, transfusjon)

   • ANC ≥ 750/uL*
   • Blodplateantall ≥ 75 000/uL*
   • Absolutt antall lymfocytter ≥ 150/uL*

   • Tilstrekkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon definert som:

     • Kreatinin innenfor institusjonelle normer for alder (dvs. ≤ 2 mg/dL hos voksne eller i henhold til tabellen nedenfor hos barn <18 år) ELLER kreatininclearance (som anslått av Cockcroft Gault Equation) ≥ 60 mL/min.

   Alder (år): ≤5 Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8 Alder (år): 5 < alder ≤ 10 Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,0 Alder (år): >10-18 Maksimal serumkreatinin ( mg/dL): 1,2 Alder (år): > 18 Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 2,0

   • Serum ALT/ASAT ≤ 2,5x ULN (med mindre forhøyet ALAT/ASAT er assosiert med sykdomsinvolvering i leveren, i så fall vil dette kriteriet fravikes og ikke diskvalifisere en pasient).

   • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, unntatt hos personer med Gilberts syndrom.

     • Hjerteejeksjonsfraksjon ≥ 45 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiell effusjon bestemt av en EKHO,
     • Ingen klinisk signifikante EKG-funn
     • Ingen klinisk signifikant pleural effusjon

     • Baseline oksygenmetning > 92 % på romluft

       • hvis cytopenier ikke vurderes av etterforskeren til å skyldes underliggende sykdom (dvs. potensielt reversibel med antineoplastisk behandling); En forsøksperson vil ikke bli ekskludert på grunn av pancytopeni ≥ grad 3 hvis det skyldes sykdom, basert på resultatene fra benmargsstudier.
8. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke for å være i fertil alder).
9. Personer som kan føde eller bli far til barn, må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet de melder seg på denne studien og i fire (4) måneder etter å ha mottatt det forberedende regimet eller så lenge CAR T-celler kan påvises i perifert blod.
10. Må gi informert samtykke. For personer under 18 år, eller voksne med begrenset beslutningsevne, skal deres juridiske representant (LAR) (dvs. forelder eller verge) må gi informert samtykke. Pediatriske emner vil bli inkludert i alderstilpasset diskusjon og samtykke vil bli innhentet for de > 7 år, når det er hensiktsmessig. Hvis en mindreårig blir myndig under deltakelse i denne studien, vil han/hun bli bedt om å gi sitt samtykke som voksen.

Ekskluderingskriterier:

1. Mottar andre aktuelle etterforskningsmidler.
2. Anamnese med annen malignitet, bortsett fra ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f. livmorhals, blære, bryst), med mindre sykdommen er fri i minst 3 år.
3. Tilstedeværelse av ubehandlede hjernemetastaser vil bli utelukket. Pasienter med tidligere CNS-tumorinvolvering som har blitt behandlet og er stabil i minst 3 måneder etter fullført behandling er tillatt. Pasienter som er klinisk stabile, noe som fremgår av ingen krav til kortikosteroider, ingen utviklende nevrologiske mangler og ingen progresjon av gjenværende hjerneabnormiteter uten spesifikk terapi, er tillatt.
4. Tilstedeværelse av sopp, bakteriell, viral eller annen infeksjon som er ukontrollert. Enkel UVI og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt dersom man reagerer på aktiv behandling.
5. Pågående infeksjon med HIV eller hepatitt B (HBsAg-positiv) eller hepatitt C-virus (anti-HCV-positiv) da immunsuppresjonen i denne studien vil utgjøre en uakseptabel risiko. En historie med hepatitt B eller hepatitt C er tillatt hvis virusmengden ikke kan påvises per kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretesting.
6. Anamnese med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 12 måneder etter registrering.
7. Enhver medisinsk tilstand som etter sponsoretterforskerens vurdering sannsynligvis vil forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av studiebehandling.
8. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
9. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av autolog B7-H3CART på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent og fordi kjemoterapimidlene brukt i denne studien (cyklofosfamid og fludarabin) er kategori D-midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. I tillegg, fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser (AE) hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med cyklofosfamid/fludarabin, bør amming avbrytes hvis moren behandles med cyklofosfamid/fludarabin. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
10. Primær immunsvikt eller historie med systemisk autoimmun sykdom (f.eks. Crohns, revmatoid artritt, systemisk lupus) som krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de siste 2 årene.
11. Pasienter som trenger systemisk kortikosteroid eller annen immunsuppressiv behandling. (En ukes utvasking fra systemisk kortikosteroid eller annen immunsuppressiv terapi er tillatt.) Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider (opptil 3 mg/m2/dag prednisonekvivalent) er tillatt. Bruk av topikale, okulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.
12. Etter etterforskerens vurdering er det usannsynlig at forsøkspersonen fullfører alle protokollkrevde studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølgingsbesøk, eller overholder studiekravene for deltakelse.