Autologe B7-H3 kimæriske antigenreceptor-T-celler i recidiverende/ildfaste faste tumorer

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet ondartet solid tumor (herunder neuroblastom, bløddelssarkom, osteosarkom, Ewing Sarcoma og Wilms tumor) med tegn på uhelbredelig sygdom og tumortilbagefald/-progression efter alle tilgængelige helbredende standardbehandlinger.

   1. Personer med neuroblastom skal have modtaget eller være intolerante over for anti-GD2 antistofbehandling.
   2. Forsøgspersoner med Wilms tumor skal have modtaget eller være intolerante over for ifosfamid eller cyclophosphamid plus etoposidbehandling eller alternativt redningsregime.
   3. Personer med embryonalt rhabdomyosarkom skal have modtaget eller være intolerante over for Adriamycin-baseret behandling.
   4. Forsøgspersoner med kirurgisk resektion af pulmonal osteosarkom i første recidiv skal have modtaget kirurgisk resektion af metastatiske knuder.
2. Forsøgspersoner under dosiseskalering skal have evaluerbar eller målbar sygdom. Forsøgspersoner under dosisudvidelse skal have målbar sygdom, undtagen neuroblastom, som kun kan have MIBG-positiv sygdom.
3. B7-H3 positiv ekspression på maligne celler er IKKE påkrævet, men arkivvæv skal være tilgængeligt, eller forsøgspersonen skal være villig til at gennemgå vævsbiopsi til ekspressionsanalyse.

4. Alder: Skal være ≥ 2 og < 26 år.

   * For de første tre forsøgspersoner, der behandles med B7 H3CART, skal de være ≥ 12 og < 26 år.

5. Ydeevnestatus: Patienter > 16 år skal have Karnofsky ≥ 50 %. Patienter ≤ 16 år skal have Lansky skala ≥ 50 %; eller ECOG-ydeevnestatus ≤ 2 (se appendiks A. YDELSESSTATUSKRITERIER).

6. Forudgående terapi

   1. Ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlinger.
   2. Forudgående behandlingsudvaskning: Mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, skal være forløbet siden enhver tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen planlægges for leukaferese, bortset fra systemisk hæmmende/stimulerende immunkontrolpunktsbehandling, som kræver 5 halve liv. Strålebehandling skal være afsluttet mindst 3 uger før indskrivning med undtagelse af, at der ikke er nogen tidsbegrænsning, hvis forsøgspersonen har målbar/evaluerbar sygdom uden for stråleporten eller strålestedet har dokumenteret progression.

7. Normal organ- og marvfunktion (støttende pleje er tilladt i henhold til institutionelle standarder, dvs. filgrastim, transfusion)

   • ANC ≥ 750/uL*
   • Blodpladeantal ≥ 75.000/uL*
   • Absolut lymfocyttal ≥ 150/uL*

   • Tilstrækkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:

     • Kreatinin inden for institutionelle normer for alder (dvs. ≤ 2 mg/dL hos voksne eller i henhold til nedenstående tabel hos børn <18 år) ELLER kreatininclearance (som estimeret af Cockcroft Gault Equation) ≥ 60 mL/min.

   Alder (år): ≤5 Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8 Alder (år): 5 < alder ≤ 10 Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,0 Alder (år): >10-18 Maksimal serumkreatinin ( mg/dL): 1,2 Alder (år): > 18 Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 2,0

   • Serum ALT/ASAT ≤ 2,5x ULN (medmindre forhøjet ALAT/ASAT er forbundet med sygdomsinvolvering af leveren, i hvilket tilfælde dette kriterium vil blive frafaldet og ikke diskvalificere en patient).

   • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, undtagen hos personer med Gilberts syndrom.

     • Hjerteudstødningsfraktion ≥ 45 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiel effusion bestemt af en ECHO,
     • Ingen klinisk signifikante EKG-fund
     • Ingen klinisk signifikant pleural effusion

     • Baseline iltmætning > 92 % på rumluft

       • hvis cytopenier ikke af investigator vurderes at skyldes underliggende sygdom (dvs. potentielt reversibel med anti-neoplastisk behandling); En forsøgsperson vil ikke blive udelukket på grund af pancytopeni ≥ grad 3, hvis det skyldes sygdom, baseret på resultaterne af knoglemarvsundersøgelser.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder).
9. Forsøgspersoner med fødedygtighed eller børnefædre skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire (4) måneder efter at have modtaget det forberedende regime eller så længe CAR T-celler kan påvises i perifert blod.
10. Skal give informeret samtykke. For forsøgspersoner under 18 år eller voksne med begrænset beslutningsevne skal deres juridiske autoriserede repræsentant (LAR) (dvs. forælder eller værge) skal give informeret samtykke. Pædiatriske forsøgspersoner vil blive inkluderet i aldersrelevante diskussioner, og samtykke vil blive opnået for dem > 7 år, når det er relevant. Hvis en mindreårig bliver myndig under deltagelse i denne undersøgelse, vil han/hun blive bedt om at give sit samtykke som voksen.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtagelse af andre aktuelle undersøgelsesmidler.
2. Anamnese med anden malignitet, undtagen ikke-melanom hudkræft eller carcinoma in situ (f. livmoderhals, blære, bryst), medmindre sygdomsfri i mindst 3 år.
3. Tilstedeværelse af ubehandlede hjernemetastaser vil blive udelukket. Individer med tidligere CNS-tumorinvolvering, som er blevet behandlet og er stabil i mindst 3 måneder efter afslutning af behandlingen, er tilladt. Patienter, der er klinisk stabile, hvilket fremgår af ingen krav til kortikosteroider, ingen udviklende neurologiske defekter og ingen progression af resterende hjerneabnormaliteter uden specifik terapi, er tilladt.
4. Tilstedeværelse af svampe, bakteriel, viral eller anden infektion, der er ukontrolleret. Simpel UVI og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling.
5. Igangværende infektion med HIV eller hepatitis B (HBsAg-positiv) eller hepatitis C-virus (anti-HCV-positiv), da immunsuppressionen indeholdt i denne undersøgelse vil udgøre en uacceptabel risiko. En historie med hepatitis B eller hepatitis C er tilladt, hvis virusmængden ikke kan påvises pr. kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretest.
6. Anamnese med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 12 måneder efter tilmelding.
7. Enhver medicinsk tilstand, som efter sponsorundersøgerens vurdering sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af ​​sikkerheden eller effektiviteten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
8. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
9. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningen af ​​autolog B7-H3CART på det udviklende menneskelige foster er ukendt, og fordi de kemoterapimidler, der anvendes i dette forsøg (cyclophosphamid og fludarabin) er kategori D-midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med cyclophosphamid/fludarabin, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med cyclophosphamid/fludarabin. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
10. Primær immundefekt eller historie med systemisk autoimmun sygdom (f.eks. Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus), der kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år.
11. Patienter, som har behov for systemisk kortikosteroid eller anden immunsuppressiv behandling. (En uges udvaskning fra systemisk kortikosteroid eller anden immunsuppressiv behandling er tilladt.) Brug af fysiologiske doser af kortikosteroider (op til 3 mg/m2/dag prednisonækvivalent) er tilladt. Brug af topiske, okulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
12. Efter investigatorens vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersonen gennemfører alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgningsbesøg, eller overholder undersøgelseskravene for deltagelse.