Autologe chimäre B7-H3-Antigenrezeptor-T-Zellen in rezidivierten/refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter bösartiger solider Tumor (einschließlich Neuroblastom, Weichteilsarkom, Osteosarkom, Ewing-Sarkom und Wilms-Tumor) mit Anzeichen einer unheilbaren Erkrankung und Tumorrezidiv/-progression nach allen verfügbaren kurativen Standardtherapien.

   1. Patienten mit Neuroblastom müssen eine Anti-GD2-Antikörpertherapie erhalten haben oder diese nicht vertragen.
   2. Patienten mit Wilm-Tumor müssen eine Ifosfamid- oder Cyclophosphamid-plus-Etoposid-Therapie oder ein alternatives Salvage-Regime erhalten haben oder diese nicht vertragen.
   3. Patienten mit embryonalem Rhabdomyosarkom müssen eine Adriamycin-basierte Therapie erhalten haben oder diese nicht vertragen.
   4. Patienten mit chirurgisch reseziertem pulmonalen Osteosarkom im ersten Rezidiv müssen eine chirurgische Entfernung metastatischer Knötchen erhalten haben.
2. Probanden während der Dosissteigerung müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit haben. Probanden während der Dosiserweiterung müssen eine messbare Erkrankung haben, mit Ausnahme eines Neuroblastoms, das möglicherweise nur eine MIBG-positive Erkrankung aufweist.
3. Eine positive B7-H3-Expression auf bösartigen Zellen ist NICHT erforderlich, es muss jedoch Archivgewebe verfügbar sein oder der Proband muss bereit sein, sich einer Gewebebiopsie zur Expressionsanalyse zu unterziehen.

4. Alter: Muss ≥ 2 und < 26 Jahre alt sein.

   * Die ersten drei mit B7 H3CART behandelten Probanden müssen ≥ 12 und < 26 Jahre alt sein.

5. Leistungsstatus: Patienten > 16 Jahre müssen einen Karnofsky-Anteil von ≥ 50 % haben. Patienten ≤ 16 Jahre müssen eine Lansky-Skala ≥ 50 % haben; oder ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (siehe Anhang A. LEISTUNGSSTATUSKRITERIEN).

6. Vorherige Therapie

   1. Keine Begrenzung der Anzahl der Vortherapien.
   2. Auswaschen vor der Therapie: Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie zu dem Zeitpunkt vergangen sein, zu dem bei dem Patienten eine Leukapherese geplant ist, mit Ausnahme der systemischen inhibitorischen/stimulatorischen Immun-Checkpoint-Therapie, die 5 erfordert Halbwertszeiten. Die Strahlentherapie muss mindestens 3 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein, mit der Ausnahme, dass es keine zeitliche Beschränkung gibt, wenn der Proband außerhalb des Bestrahlungsanschlusses eine messbare/auswertbare Erkrankung hat oder der Ort der Bestrahlung ein dokumentiertes Fortschreiten aufweist.

7. Normale Organ- und Knochenmarksfunktion (unterstützende Pflege ist gemäß den institutionellen Standards zulässig, d. h. Filgrastim, Transfusion)

   • ANC ≥ 750/uL*
   • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/ul*
   • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 150/ul*

   • Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

     • Kreatinin innerhalb institutioneller Altersnormen (d. h. ≤ 2 mg/dL bei Erwachsenen oder gemäß der Tabelle unten bei Kindern unter 18 Jahren) ODER Kreatinin-Clearance (geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 60 ml/min

   Alter (Jahre): ≤5 Maximales Serumkreatinin (mg/dl): 0,8 Alter (Jahre): 5 < Alter ≤ 10 Maximales Serumkreatinin (mg/dl): 1,0 Alter (Jahre): >10-18 Maximales Serumkreatinin ( mg/dl): 1,2 Alter (Jahre): > 18 Maximales Serumkreatinin (mg/dl): 2,0

   • Serum-ALT/AST ≤ 2,5x ULN (es sei denn, erhöhte ALT/AST-Werte sind mit einer Erkrankung der Leber verbunden; in diesem Fall wird auf dieses Kriterium verzichtet und ein Patient wird nicht disqualifiziert).

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.

     • Herzauswurffraktion ≥ 45 %, kein Hinweis auf einen physiologisch signifikanten Perikarderguss gemäß ECHO,
     • Keine klinisch signifikanten EKG-Befunde
     • Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss

     • Ausgangssauerstoffsättigung > 92 % der Raumluft

       • wenn der Prüfer feststellt, dass Zytopenien nicht auf eine Grunderkrankung zurückzuführen sind (d. h. potenziell reversibel mit antineoplastischer Therapie); Ein Proband wird aufgrund einer Panzytopenie ≥ Grad 3 nicht ausgeschlossen, wenn diese auf eine Krankheit zurückzuführen ist, basierend auf den Ergebnissen von Knochenmarksstudien.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähige Frauen).
9. Personen mit gebärfähigem oder gebärfähigem Potenzial müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier (4) Monate nach Erhalt der präparativen Therapie oder solange CAR-T-Zellen im peripheren Blut nachweisbar sind, Empfängnisverhütung anzuwenden.
10. Muss eine Einverständniserklärung abgeben. Für Probanden unter 18 Jahren oder Erwachsene mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit ist ihr gesetzlicher Bevollmächtigter (LAR) (d. h. Eltern oder Erziehungsberechtigte) müssen eine Einverständniserklärung abgeben. Pädiatrische Themen werden in die altersgerechte Diskussion einbezogen und bei Personen über 7 Jahren wird gegebenenfalls die Zustimmung eingeholt. Wenn ein Minderjähriger während der Teilnahme an dieser Studie volljährig wird, wird er/sie gebeten, als Erwachsener erneut zuzustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Empfang aller anderen aktuellen Ermittlungsbeamten.
2. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust), sofern nicht seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei.
3. Das Vorhandensein unbehandelter Hirnmetastasen wird ausgeschlossen. Zugelassen sind Patienten mit früherer ZNS-Tumorbeteiligung, die behandelt wurde und mindestens 3 Monate nach Abschluss der Therapie stabil ist. Zugelassen sind Patienten, die klinisch stabil sind und nachweislich keinen Bedarf an Kortikosteroiden haben, sich keine neurologischen Defizite entwickeln und keine weiteren verbleibenden Gehirnanomalien ohne spezifische Therapie fortschreiten.
4. Vorliegen einer unkontrollierten Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion. Einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen.
5. Anhaltende Infektion mit HIV oder Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV-positiv), da die in dieser Studie enthaltene Immunsuppression ein inakzeptables Risiko darstellt. Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast durch quantitative PCR- und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist.
6. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung.
7. Jeder medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Sponsorprüfers wahrscheinlich die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt.
8. Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
9. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von autologem B7-H3CART auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind und weil die in dieser Studie verwendeten Chemotherapeutika (Cyclophosphamid und Fludarabin) Wirkstoffe der Kategorie D mit dem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen sind. Da außerdem ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse (UE) bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Cyclophosphamid/Fludarabin besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Cyclophosphamid/Fludarabin behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
10. Primärer Immundefekt oder Vorgeschichte einer systemischen Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Arzneimittel erfordert.
11. Patienten, die eine systemische Kortikosteroid- oder andere immunsuppressive Therapie benötigen. (Eine einwöchige Auszeit von einer systemischen Kortikosteroid- oder anderen immunsuppressiven Therapie ist zulässig.) Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden (bis zu 3 mg/m2/Tag Prednisonäquivalent) ist zulässig. Die Verwendung von topischen, okularen, intraartikulären, intranasalen oder inhalativen Kortikosteroiden ist zulässig.
12. Nach Einschätzung des Prüfers ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle protokollpflichtigen Studienbesuche oder -verfahren, einschließlich Nachuntersuchungen, abschließt oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt.