Аутологичные Т-клетки химерного антигенного рецептора B7-H3 в рецидивирующих/рефрактерных солидных опухолях

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная злокачественная солидная опухоль (включая нейробластому, саркому мягких тканей, остеосаркому, саркому Юинга и опухоль Вильмса) с признаками неизлечимого заболевания и рецидива/прогрессирования опухоли после всех доступных лечебных стандартных методов лечения.

   1. Субъекты с нейробластомой должны были получать терапию антителами против GD2 или иметь непереносимость к ней.
   2. Субъекты с опухолью Вильма должны были получать или иметь непереносимость ифосфамида или циклофосфамида в сочетании с терапией этопозида или альтернативной схемы спасения.
   3. Субъекты с эмбриональной рабдомиосаркомой должны были получать терапию на основе адриамицина или иметь непереносимость к ней.
   4. Субъекты с хирургически удаленной остеосаркомой легких при первом рецидиве должны были получить хирургическую резекцию метастатических узлов.
2. Субъекты во время повышения дозы должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание. Субъекты во время увеличения дозы должны иметь измеримое заболевание, за исключением нейробластомы, которая может иметь только MIBG-положительное заболевание.
3. Положительная экспрессия B7-H3 на злокачественных клетках НЕ требуется, но должна быть доступна архивная ткань, или субъект должен быть готов пройти биопсию ткани для анализа экспрессии.

4. Возраст: должен быть ≥ 2 и < 26 лет.

   * Возраст первых трех субъектов, получающих лечение с помощью B7 H3CART, должен быть ≥ 12 и < 26 лет.

5. Состояние работоспособности: у пациентов старше 16 лет показатель Карновского должен быть ≥ 50%. Пациенты в возрасте < 16 лет должны иметь показатель по шкале Лански ≥ 50%; или статус работоспособности ECOG ≤ 2 (см. Приложение A. КРИТЕРИИ СОСТОЯНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ).

6. Предварительная терапия

   1. Нет ограничений на количество предшествующих курсов лечения.
   2. Отмывание от предшествующей терапии: должно пройти не менее 2 недель или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче, с момента проведения любой предшествующей системной терапии на момент, когда субъекту планируется проведение лейкафереза, за исключением системной терапии ингибирующих/стимулирующих иммунных контрольных точек, для которой требуется 5 полжизни. Лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 3 недели до включения в исследование, за исключением случаев, когда нет ограничений по времени, если у субъекта имеется измеримое/оценимое заболевание за пределами порта облучения или в месте облучения документировано прогрессирование.

7. Нормальная функция органов и костного мозга (в соответствии с институциональными стандартами разрешена поддерживающая терапия, т. е. филграстим, переливание крови)

   • АНК ≥ 750/мкл*
   • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл*
   • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 150/мкл*

   • Адекватная функция почек, печени, легких и сердца определяется как:

     • Креатинин в пределах институциональных норм для возраста (т.е. ≤ 2 мг/дл у взрослых или в соответствии с таблицей ниже у детей <18 лет) ИЛИ клиренс креатинина (по оценке по уравнению Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин

   Возраст (лет): ≤5 Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): 0,8 Возраст (лет): 5 < возраст ≤ 10 Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): 1,0 Возраст (лет): >10–18 Максимальный сывороточный креатинин ( мг/дл): 1,2 Возраст (лет): > 18 Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): 2,0

   • Уровень АЛТ/АСТ в сыворотке ≤ 2,5 раза выше ВГН (если только повышенный уровень АЛТ/АСТ не связан с поражением печени, в этом случае этот критерий не будет учитываться и не дисквалифицирует пациента).

   • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера.

     • Фракция сердечного выброса ≥ 45%, нет признаков физиологически значимого перикардиального выпота по данным ЭХО,
     • Нет клинически значимых результатов ЭКГ.
     • Отсутствие клинически значимого плеврального выпота

     • Базовое насыщение кислородом > 92 % в воздухе помещения.

       • если, по мнению исследователя, цитопения не связана с основным заболеванием (т. е. потенциально обратимо при противоопухолевой терапии); Субъект не будет исключен из-за панцитопении ≥ 3 степени, если она вызвана заболеванием, на основании результатов исследований костного мозга.
8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе в течение не менее 2 лет, не считаются детородными).
9. Субъекты с детородным или отцовским потенциалом должны быть готовы практиковать контроль над рождаемостью с момента включения в это исследование и в течение четырех (4) месяцев после получения препаративного режима или до тех пор, пока CAR T-клетки обнаруживаются в периферической крови.
10. Необходимо предоставить информированное согласие. Для субъектов младше 18 лет или взрослых с ограниченной способностью принимать решения их законный уполномоченный представитель (LAR) (т.е. родитель или опекун) должен дать информированное согласие. Педиатрические субъекты будут включены в обсуждение, соответствующее возрасту, и при необходимости будет получено согласие для лиц старше 7 лет. Если несовершеннолетний достигнет совершеннолетия во время участия в этом исследовании, ему / ей будет предложено повторно дать согласие как взрослому.

Критерий исключения:

1. Прием любых других действующих следственных агентов.
2. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы), за исключением случаев, когда заболевание отсутствует в течение как минимум 3 лет.
3. Наличие нелеченых метастазов в головной мозг будет исключено. Допускаются субъекты с предыдущим поражением опухоли ЦНС, которые проходили лечение и стабильны в течение как минимум 3 месяцев после завершения терапии. К участию допускаются пациенты, которые клинически стабильны, о чем свидетельствует отсутствие потребности в кортикостероидах, отсутствие развивающегося неврологического дефицита и прогрессирование остаточных нарушений головного мозга без специфической терапии.
4. Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой неконтролируемой инфекции. Простая ИМП и неосложненный бактериальный фарингит разрешены при условии ответа на активное лечение.
5. Продолжающееся инфицирование ВИЧ или гепатитом B (HBsAg-положительный) или вирусом гепатита C (анти-HCV-положительный), поскольку иммуносупрессия, содержащаяся в этом исследовании, будет представлять неприемлемый риск. Наличие гепатита В или гепатита С в анамнезе допускается, если вирусная нагрузка не определяется количественным ПЦР и/или тестированием нуклеиновых кислот.
6. Инфаркт миокарда в анамнезе, сердечная ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое заболевание сердца в течение 12 месяцев после включения.
7. Любое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя-спонсора, может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
8. В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
9. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние аутологичного B7-H3CART на развивающийся человеческий плод неизвестно, а также потому, что химиотерапевтические агенты, использованные в этом исследовании (циклофосфамид и флударабин), относятся к категории D с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Кроме того, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений (НЯ) у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери циклофосфамидом/флударабаном, грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает циклофосфамид/флударабин. Эти потенциальные риски могут также распространяться на другие агенты, использованные в этом исследовании.
10. Первичный иммунодефицит или системные аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), требующие системной иммуносупрессии/агентов, модифицирующих системное заболевание, в течение последних 2 лет.
11. Пациенты, которым требуется системная кортикостероидная или другая иммуносупрессивная терапия. (Разрешается недельный перерыв в приеме системных кортикостероидов или другой иммуносупрессивной терапии.) Разрешено применение физиологических доз кортикостероидов (до 3 мг/м2/сут эквивалента преднизолона). Разрешено использование местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных или ингаляционных кортикостероидов.
12. По мнению исследователя, субъект вряд ли выполнит все необходимые протокольные посещения или процедуры исследования, включая последующие визиты, или будет соответствовать требованиям исследования для участия.