Autologe B7-H3 chimere antigeenreceptor-T-cellen in recidiverende/refractaire vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde kwaadaardige solide tumor (waaronder neuroblastoom, wekedelensarcoom, osteosarcoom, Ewing-sarcoom en Wilms-tumor) met bewijs van ongeneeslijke ziekte en tumorherhaling/progressie na alle beschikbare curatieve standaardtherapieën.

   1. Patiënten met neuroblastoom moeten anti-GD2-antilichaamtherapie hebben gekregen of er intolerant voor zijn.
   2. Proefpersonen met de Wilm-tumor moeten een behandeling met ifosfamide of cyclofosfamide plus etoposide of een alternatief herstelregime hebben gekregen of daar intolerant voor zijn.
   3. Patiënten met embryonaal rabdomyosarcoom moeten een behandeling op basis van Adriamycine hebben gekregen of deze niet verdragen.
   4. Proefpersonen met een operatief gereseceerd pulmonaal osteosarcoom bij een eerste recidief moeten een chirurgische resectie van metastatische knobbeltjes hebben ondergaan.
2. Proefpersonen tijdens dosisescalatie moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben. Proefpersonen tijdens dosisuitbreiding moeten meetbare ziekte hebben, behalve neuroblastoom, dat mogelijk alleen MIBG-positieve ziekte heeft.
3. Positieve B7-H3-expressie op kwaadaardige cellen is NIET vereist, maar er moet archiefweefsel beschikbaar zijn, of de proefpersoon moet bereid zijn weefselbiopsie te ondergaan voor expressieanalyse.

4. Leeftijd: Moet ≥ 2 en < 26 jaar oud zijn.

   * Voor de eerste drie proefpersonen die met B7 H3CART worden behandeld, moeten ze ≥ 12 en < 26 jaar oud zijn.

5. Prestatiestatus: Patiënten > 16 jaar moeten Karnofsky ≥ 50% hebben. Patiënten ≤ 16 jaar moeten een Lansky-schaal ≥ 50% hebben; of ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (zie Bijlage A. PRESTATIESTATUSCRITERIA).

6. Voorafgaande therapie

   1. Geen limiet op het aantal eerdere therapieën.
   2. Voorafgaande therapie-uitspoeling: Er moeten ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee korter zijn, zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie op het moment dat de patiënt wordt gepland voor leukaferese, met uitzondering van systemische remmende/stimulerende immuuncontrolepunttherapie, waarvoor 5 behandelingen nodig zijn. halve levens. De bestralingstherapie moet ten minste 3 weken voorafgaand aan de inschrijving zijn voltooid, met uitzondering van het feit dat er geen tijdsbeperking geldt als de proefpersoon een meetbare/evalueerbare ziekte heeft buiten de bestralingspoort of als de bestralingsplaats progressie heeft gedocumenteerd.

7. Normale orgaan- en beenmergfunctie (ondersteunende zorg is toegestaan ​​volgens institutionele normen, d.w.z. filgrastim, transfusie)

   • ANC ≥ 750/ul*
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/uL*
   • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 150/uL*

   • Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:

     • Creatinine binnen institutionele normen voor leeftijd (d.w.z. ≤ 2 mg/dl bij volwassenen of volgens onderstaande tabel bij kinderen <18 jaar) OF creatinineklaring (zoals geschat met de Cockcroft Gault-vergelijking) ≥ 60 ml/min

   Leeftijd (jaren): ≤5 Maximaal serumcreatinine (mg/dl): 0,8 Leeftijd (jaren): 5 < leeftijd ≤ 10 Maximaal serumcreatinine (mg/dl): 1,0 Leeftijd (jaren): >10-18 Maximaal serumcreatinine ( mg/dl): 1,2 Leeftijd (jaren): > 18 Maximaal serumcreatinine (mg/dl): 2,0

   • Serum-ALT/AST ≤ 2,5x ULN (tenzij verhoogde ALT/AST geassocieerd is met ziektebetrokkenheid van de lever, in welk geval van dit criterium wordt afgezien en een patiënt niet wordt gediskwalificeerd).

   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl, behalve bij personen met het syndroom van Gilbert.

     • Cardiale ejectiefractie ≥ 45%, geen bewijs van fysiologisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een ECHO,
     • Geen klinisch significante ECG-bevindingen
     • Geen klinisch significante pleurale effusie

     • Basislijnzuurstofverzadiging > 92% bij kamerlucht

       • als de onderzoeker niet oordeelt dat cytopenieën het gevolg zijn van een onderliggende ziekte (d.w.z. mogelijk omkeerbaar met antineoplastische therapie); Een proefpersoon wordt niet uitgesloten vanwege pancytopenie ≥ graad 3 als deze het gevolg is van een ziekte, op basis van de resultaten van beenmergonderzoek.
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan (vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die minstens 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden).
9. Proefpersonen die zwanger kunnen worden of een kind kunnen verwekken, moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van deelname aan dit onderzoek en gedurende vier (4) maanden na ontvangst van het voorbereidende regime of zolang CAR T-cellen detecteerbaar zijn in perifeer bloed.
10. Moet geïnformeerde toestemming geven. Voor proefpersonen <18 jaar oud, of volwassenen met een beperkte besluitvormingscapaciteit, moet hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) (d.w.z. ouder of voogd) moet geïnformeerde toestemming geven. Pediatrische onderwerpen zullen worden betrokken bij de voor de leeftijd passende discussie en indien nodig zal instemming worden verkregen voor personen > 7 jaar. Als een minderjarige meerderjarig wordt tijdens deelname aan dit onderzoek, wordt hem/zij gevraagd om als volwassene opnieuw in te stemmen.

Uitsluitingscriteria:

1. Het ontvangen van eventuele andere huidige onderzoeksagenten.
2. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst), tenzij u al minstens 3 jaar ziektevrij bent.
3. De aanwezigheid van onbehandelde hersenmetastasen wordt uitgesloten. Proefpersonen met eerdere betrokkenheid van een CZS-tumor die zijn behandeld en stabiel zijn gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de therapie zijn toegestaan. Patiënten die klinisch stabiel zijn, zoals blijkt uit het feit dat er geen behoefte is aan corticosteroïden, geen zich ontwikkelende neurologische stoornissen en geen progressie van resterende hersenafwijkingen zonder specifieke therapie, zijn toegestaan.
4. Aanwezigheid van schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is. Eenvoudige urineweginfecties en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op een actieve behandeling.
5. Aanhoudende infectie met HIV of hepatitis B (HBsAg-positief) of hepatitis C-virus (anti HCV-positief), aangezien de immunosuppressie in dit onderzoek een onaanvaardbaar risico met zich meebrengt. Een voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C is toegestaan ​​als de virale lading niet detecteerbaar is via kwantitatieve PCR en/of nucleïnezuurtesten.
6. Voorgeschiedenis van een myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stentplaatsing, instabiele angina of andere klinisch significante hartziekte binnen 12 maanden na inschrijving.
7. Elke medische aandoening die naar het oordeel van de sponsoronderzoeker waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling zal verstoren.
8. Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
9. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat de effecten van autoloog B7-H3CART op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn en omdat de chemotherapiemiddelen die in dit onderzoek worden gebruikt (cyclofosfamide en fludarabine) middelen van categorie D zijn met de potentie voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen als gevolg van de behandeling van de moeder met cyclofosfamide/fludarabine, moet bovendien de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met cyclofosfamide/fludarabine. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
10. Primaire immuundeficiëntie of een voorgeschiedenis van systemische auto-immuunziekten (bijv. Crohns, reumatoïde artritis, systemische lupus) waarvoor systemische immuunsuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig zijn in de afgelopen 2 jaar.
11. Patiënten die systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie nodig hebben. (Een week durende wash-out van systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie is toegestaan.) Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden (tot 3 mg/m2/dag prednison-equivalent) is toegestaan. Het gebruik van topische, oculaire, intra-articulaire, intra-nasale of inhalatiecorticosteroïden is toegestaan.
12. Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon alle in het protocol vereiste studiebezoeken of -procedures zal voltooien, inclusief vervolgbezoeken, of zal voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname.