Células T autólogas del receptor del antígeno quimérico B7-H3 en tumores sólidos en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

1. Tumor sólido maligno histológicamente confirmado (incluido neuroblastoma, sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, sarcoma de Ewing y tumor de Wilms) con evidencia de enfermedad incurable y recurrencia/progresión del tumor después de todas las terapias curativas estándar disponibles.

   1. Los sujetos con neuroblastoma deben haber recibido o ser intolerantes a la terapia con anticuerpos anti-GD2.
   2. Los sujetos con tumor de Wilm deben haber recibido o ser intolerantes a la ifosfamida o ciclofosfamida más terapia con etopósido o un régimen de rescate alternativo.
   3. Los sujetos con rabdomiosarcoma embrionario deben haber recibido o ser intolerantes a la terapia basada en adriamicina.
   4. Los sujetos con osteosarcoma pulmonar resecado quirúrgicamente en primera recurrencia deben haber recibido resección quirúrgica de nódulos metastásicos.
2. Los sujetos durante el aumento de dosis deben tener una enfermedad evaluable o mensurable. Los sujetos durante la expansión de la dosis deben tener una enfermedad mensurable, excepto el neuroblastoma que puede tener solo enfermedad MIBG positiva.
3. NO se requiere la expresión positiva de B7-H3 en células malignas, pero debe haber tejido de archivo disponible o el sujeto debe estar dispuesto a someterse a una biopsia de tejido para el análisis de la expresión.

4. Edad: Debe tener ≥ 2 y < 26 años.

   * Para los primeros tres sujetos tratados con B7 H3CART, deben tener ≥ 12 y < 26 años.

5. Estado funcional: los pacientes > 16 años deben tener Karnofsky ≥ 50 %. Los pacientes ≤ 16 años deben tener una escala de Lansky ≥ 50%; o estado funcional ECOG ≤ 2 (consulte el Apéndice A. CRITERIOS DEL ESTADO DE RENDIMIENTO).

6. Terapia previa

   1. Sin límite en el número de terapias previas.
   2. Lavado de terapia previa: Deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que se planifica la leucaféresis para el sujeto, excepto la terapia de puntos de control inmunológico inhibidor/estimulante sistémico, que requiere 5 vidas medias. La radioterapia debe haberse completado al menos 3 semanas antes de la inscripción, con la excepción de que no hay restricción de tiempo si el sujeto tiene una enfermedad medible/evaluable fuera del puerto de radiación o el sitio de radiación tiene progresión documentada.

7. Función normal de órganos y médula (se permiten cuidados de apoyo según los estándares institucionales, es decir, filgrastim, transfusión)

   • RAN ≥ 750/uL*
   • Recuento de plaquetas ≥ 75.000/uL*
   • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 150/uL*

   • Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:

     • Creatinina dentro de las normas institucionales para la edad (es decir, ≤ 2 mg/dL en adultos o según la tabla a continuación en niños <18 años) O aclaramiento de creatinina (según lo estimado por la ecuación de Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min

   Edad (Años): ≤5 Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 Edad (Años): 5 < edad ≤ 10 Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,0 Edad (Años): >10-18 Creatinina sérica máxima ( mg/dL): 1,2 Edad (Años): > 18 Creatinina sérica máxima (mg/dL): 2,0

   • ALT/AST sérica ≤ 2,5 veces el LSN (a menos que un nivel elevado de ALT/AST esté asociado con la afectación de la enfermedad del hígado, en cuyo caso este criterio no se aplicará y no descalificará a un paciente).

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert.

     • Fracción de eyección cardíaca ≥ 45%, sin evidencia de derrame pericárdico fisiológicamente significativo según lo determinado por una ecografía,
     • No hay hallazgos clínicamente significativos en el ECG.
     • Sin derrame pleural clínicamente significativo

     • Saturación basal de oxígeno > 92 % en aire ambiente

       • si el investigador no considera que las citopenias se deban a una enfermedad subyacente (es decir, potencialmente reversible con terapia antineoplásica); Un sujeto no será excluido por pancitopenia ≥ Grado 3 si se debe a una enfermedad, según los resultados de los estudios de médula ósea.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil).
9. Los sujetos en edad fértil o con potencial paterno deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro (4) meses después de recibir el régimen preparativo o durante el tiempo que las células CAR T sean detectables en sangre periférica.
10. Debe proporcionar consentimiento informado. Para sujetos menores de 18 años o adultos con capacidad limitada para tomar decisiones, su representante legal autorizado (LAR) (es decir, padre o tutor) debe dar su consentimiento informado. Los sujetos pediátricos se incluirán en una discusión apropiada para su edad y se obtendrá el consentimiento para aquellos mayores de 7 años, cuando corresponda. Si un menor alcanza la mayoría de edad durante la participación en este estudio, se le pedirá que vuelva a dar su consentimiento como adulto.

Criterio de exclusión:

1. Recibir cualquier otro agente en investigación actual.
2. Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. ej. cuello uterino, vejiga, mama), a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 3 años.
3. Se excluirá la presencia de metástasis cerebrales no tratadas. Sujetos con afectación previa de tumores del SNC que hayan sido tratados y estén estables durante al menos 3 meses después de completar la terapia. Se permiten pacientes que estén clínicamente estables, como lo demuestra la ausencia de necesidad de corticosteroides, la ausencia de déficits neurológicos en evolución y la ausencia de progresión de anomalías cerebrales residuales sin una terapia específica.
4. Presencia de infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección que no esté controlada. Se permiten ITU simples y faringitis bacteriana no complicada si responden al tratamiento activo.
5. Infección continua por VIH o hepatitis B (HBsAg positivo) o virus de la hepatitis C (anti VHC positivo), ya que la inmunosupresión contenida en este estudio representará un riesgo inaceptable. Se permiten antecedentes de hepatitis B o hepatitis C si la carga viral es indetectable mediante PCR cuantitativa y/o prueba de ácido nucleico.
6. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción.
7. Cualquier condición médica que, a juicio del investigador patrocinador, pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
8. Historial de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
9. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos del B7-H3CART autólogo en el feto humano en desarrollo y porque los agentes de quimioterapia utilizados en este ensayo (ciclofosfamida y fludarabina) son agentes de categoría D con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Además, debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos (EA) en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ciclofosfamida/fludarabina, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ciclofosfamida/fludarabina. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
10. Inmunodeficiencia primaria o antecedentes de enfermedad autoinmune sistémica (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que requieran inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en los últimos 2 años.
11. Pacientes que requieren corticosteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora. (Se permite un período de lavado de una semana de corticosteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora). Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (hasta 3 mg/m2/día equivalente a prednisona). Se permite el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados.
12. A juicio del investigador, es poco probable que el sujeto complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumpla con los requisitos de participación del estudio.