Células T receptoras de antígeno quimérico autólogas B7-H3 em tumores sólidos recidivantes/refratários

Critério de inclusão:

1. Tumor sólido maligno confirmado histologicamente (incluindo neuroblastoma, sarcoma de tecidos moles, osteossarcoma, sarcoma de Ewing e tumor de Wilms) com evidência de doença incurável e recorrência/progressão do tumor após todas as terapias curativas padrão disponíveis.

   1. Indivíduos com neuroblastoma devem ter recebido ou ser intolerantes à terapia com anticorpos anti-GD2.
   2. Indivíduos com tumor de Wilm devem ter recebido ou ser intolerantes à ifosfamida ou ciclofosfamida mais terapia com etoposídeo ou regime de resgate alternativo.
   3. Indivíduos com rabdomiossarcoma embrionário devem ter recebido ou ser intolerantes à terapia à base de adriamicina.
   4. Indivíduos com osteossarcoma pulmonar ressecado cirurgicamente na primeira recorrência devem ter recebido ressecção cirúrgica de nódulos metastáticos.
2. Os indivíduos durante o aumento da dose devem ter doença avaliável ou mensurável. Os indivíduos durante a expansão da dose devem ter doença mensurável, exceto neuroblastoma, que pode ter apenas doença positiva para MIBG.
3. A expressão positiva de B7-H3 em células malignas NÃO é necessária, mas o tecido de arquivo deve estar disponível, ou o sujeito deve estar disposto a se submeter a uma biópsia de tecido para análise de expressão.

4. Idade: Deve ter ≥ 2 e < 26 anos de idade.

   * Para os três primeiros indivíduos tratados com B7 H3CART, deve ter ≥ 12 e < 26 anos de idade.

5. Status de desempenho: Pacientes > 16 anos de idade devem ter Karnofsky ≥ 50%. Pacientes ≤ 16 anos devem apresentar escala de Lansky ≥ 50%; ou status de desempenho ECOG ≤ 2 (ver Apêndice A. CRITÉRIOS DE STATUS DE DESEMPENHO).

6. Terapia Prévia

   1. Não há limite para o número de terapias anteriores.
   2. Eliminação da terapia anterior: Pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o sujeito está planejado para leucaferese, exceto para terapia de ponto de controle imunológico inibitório/estimulatório sistêmico, que requer 5 meias vidas. A radioterapia deve ter sido concluída pelo menos 3 semanas antes da inscrição, com a exceção de que não há restrição de tempo se o sujeito tiver doença mensurável/avaliável fora da porta de radiação ou o local da radiação tiver progressão documentada.

7. Função normal dos órgãos e da medula (os cuidados de suporte são permitidos de acordo com os padrões institucionais, ou seja, filgrastim, transfusão)

   • CAN ≥ 750/uL*
   • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/uL*
   • Contagem absoluta de linfócitos ≥ 150/uL*

   • Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequada definida como:

     • Creatinina dentro das normas institucionais para a idade (ou seja, ≤ 2 mg/dL em adultos ou de acordo com a tabela abaixo em crianças <18 anos) OU depuração de creatinina (conforme estimado pela Equação de Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min

   Idade (anos): ≤5 Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 Idade (anos): 5 <idade ≤ 10 Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,0 Idade (anos): >10-18 Creatinina sérica máxima ( mg/dL): 1,2 Idade (Anos): > 18 Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): 2,0

   • ALT/AST sérica ≤ 2,5x LSN (a menos que ALT/AST elevada esteja associada ao envolvimento de doença hepática, caso em que este critério será dispensado e não desqualificará o paciente).

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert.

     • Fração de ejeção cardíaca ≥ 45%, nenhuma evidência de derrame pericárdico fisiologicamente significativo, conforme determinado por um ECO,
     • Nenhum achado de ECG clinicamente significativo
     • Sem derrame pleural clinicamente significativo

     • Saturação basal de oxigênio > 92% em ar ambiente

       • se as citopenias não forem consideradas pelo investigador como sendo devidas a uma doença subjacente (ou seja, potencialmente reversível com terapia antineoplásica); Um sujeito não será excluído devido a pancitopenia ≥ Grau 3 se for devido a doença, com base nos resultados de estudos de medula óssea.
8. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar).
9. Indivíduos com potencial para procriar ou paternidade devem estar dispostos a praticar o controle da natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro (4) meses após receber o regime preparativo ou enquanto as células T CAR forem detectáveis ​​no sangue periférico.
10. Deve fornecer consentimento informado. Para indivíduos com menos de 18 anos ou adultos com capacidade limitada de tomada de decisão, o seu representante legal autorizado (LAR) (ou seja, pai ou responsável) deve dar consentimento informado. Os assuntos pediátricos serão incluídos na discussão apropriada à idade e o consentimento será obtido para aqueles com > 7 anos de idade, quando apropriado. Se um menor atingir a maioridade durante a participação neste estudo, ele/ela será solicitado a consentir novamente como adulto.

Critério de exclusão:

1. Receber quaisquer outros agentes de investigação atuais.
2. História de outras doenças malignas, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (por ex. colo do útero, bexiga, mama), a menos que esteja livre de doença há pelo menos 3 anos.
3. A presença de metástases cerebrais não tratadas será excluída. Indivíduos com envolvimento prévio de tumor do SNC que foram tratados e estão estáveis ​​por pelo menos 3 meses após a conclusão da terapia são permitidos. Pacientes que estão clinicamente estáveis, conforme evidenciado por nenhuma necessidade de corticosteróides, sem evolução de déficits neurológicos e sem progressão de anormalidades cerebrais residuais sem terapia específica, são permitidos.
4. Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção não controlada. ITU simples e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento ativo.
5. Infecção contínua com HIV ou hepatite B (HBsAg positivo) ou vírus da hepatite C (anti-HCV positivo), pois a imunossupressão contida neste estudo representará um risco inaceitável. Uma história de hepatite B ou hepatite C é permitida se a carga viral for indetectável por PCR quantitativo e/ou teste de ácido nucleico.
6. História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implante de stent, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 12 meses após a inscrição.
7. Qualquer condição médica que, no julgamento do investigador patrocinador, possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo.
8. História de reação grave de hipersensibilidade imediata a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
9. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos do B7-H3CART autólogo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos e porque os agentes quimioterápicos utilizados neste estudo (ciclofosfamida e fludarabina) são agentes da categoria D com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Além disso, como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos (EAs) em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ciclofosfamida/fludarabina, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com ciclofosfamida/fludarabina. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes utilizados neste estudo.
10. Imunodeficiência primária ou história de doença autoimune sistêmica (por exemplo, Crohns, artrite reumatóide, lúpus sistêmico) que requer imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos últimos 2 anos.
11. Pacientes que necessitam de corticosteroides sistêmicos ou outra terapia imunossupressora. (É permitida uma suspensão de uma semana do uso de corticosteroides sistêmicos ou de outra terapia imunossupressora.) O uso de doses fisiológicas de corticosteróides (até 3 mg/m2/dia equivalente de prednisona) é permitido. O uso de corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalados é permitido.
12. No julgamento do investigador, é improvável que o sujeito complete todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos do estudo para participação.