Cellules T autologues du récepteur d'antigène chimérique B7-H3 dans les tumeurs solides récidivantes/réfractaires

Critère d'intégration:

1. Tumeur solide maligne confirmée histologiquement (y compris neuroblastome, sarcome des tissus mous, ostéosarcome, sarcome d'Ewing et tumeur de Wilms) avec preuve de maladie incurable et récidive/progression de la tumeur après toutes les thérapies curatives standard disponibles.

   1. Les sujets atteints de neuroblastome doivent avoir reçu ou être intolérants au traitement par anticorps anti-GD2.
   2. Les sujets atteints de la tumeur de Wilm doivent avoir reçu ou être intolérants à l'ifosfamide ou au cyclophosphamide plus un traitement à l'étoposide ou un régime de sauvetage alternatif.
   3. Les sujets atteints de rhabdomyosarcome embryonnaire doivent avoir reçu ou être intolérants à un traitement à base d'Adriamycine.
   4. Sujets présentant un ostéosarcome pulmonaire réséqué chirurgicalement en première récidive doit avoir reçu une résection chirurgicale des nodules métastatiques.
2. Les sujets pendant l'augmentation de la dose doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable. Les sujets pendant l'augmentation de la dose doivent avoir une maladie mesurable, à l'exception du neuroblastome qui peut avoir uniquement une maladie MIBG positive.
3. L'expression positive de B7-H3 sur les cellules malignes n'est PAS requise mais des tissus d'archives doivent être disponibles, ou le sujet doit être prêt à subir une biopsie tissulaire pour l'analyse de l'expression.

4. Âge : Doit être âgé de ≥ 2 ans et < 26 ans.

   * Pour les trois premiers sujets traités par B7 H3CART, doivent être âgés de ≥ 12 ans et < 26 ans.

5. Statut de performance : les patients âgés de > 16 ans doivent avoir un taux de Karnofsky ≥ 50 %. Les patients ≤ 16 ans doivent avoir une échelle de Lansky ≥ 50 % ; ou statut de performance ECOG ≤ 2 (voir Annexe A. CRITÈRES DE STATUT DE PERFORMANCE).

6. Thérapie antérieure

   1. Aucune limite au nombre de thérapies antérieures.
   2. Élimination du traitement antérieur : au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la valeur la plus courte, doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le sujet est prévu pour la leucaphérèse, à l'exception du traitement systémique par point de contrôle immunitaire inhibiteur/stimulateur, qui nécessite 5 demi-vie. La radiothérapie doit avoir été terminée au moins 3 semaines avant l'inscription, à l'exception du fait qu'il n'y a aucune restriction de temps si le sujet a une maladie mesurable/évaluable en dehors du port de rayonnement ou si le site de rayonnement a une progression documentée.

7. Fonction normale des organes et de la moelle (les soins de soutien sont autorisés selon les normes institutionnelles, c'est-à-dire filgrastim, transfusion)

   • ANC ≥ 750/uL*
   • Numération plaquettaire ≥ 75 000/uL*
   • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 150/uL*

   • Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme :

     • Créatinine conforme aux normes institutionnelles en fonction de l'âge (c.-à-d. ≤ 2 mg/dL chez les adultes ou selon le tableau ci-dessous chez les enfants de < 18 ans) OU clairance de la créatinine (telle qu'estimée par l'équation de Cockcroft Gault) ≥ 60 mL/min

   Âge (années) : ≤5 Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 0,8 Âge (années) : 5 < âge ≤ 10 Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,0 Âge (années) : >10-18 Créatinine sérique maximale ( mg/dL) : 1,2 Âge (années) : > 18 Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 2,0

   • Sérum ALT/AST ≤ 2,5x LSN (sauf si un ALT/AST élevé est associé à une maladie du foie, auquel cas ce critère sera supprimé et ne disqualifiera pas un patient).

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dl, sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert.

     • Fraction d'éjection cardiaque ≥ 45 %, aucun signe d'épanchement péricardique physiologiquement significatif tel que déterminé par une ECHO,
     • Aucun résultat ECG cliniquement significatif
     • Pas d'épanchement pleural cliniquement significatif

     • Saturation de base en oxygène > 92 % dans l'air ambiant

       • si l'investigateur ne juge pas que les cytopénies sont dues à une maladie sous-jacente (c.-à-d. potentiellement réversible avec un traitement antinéoplasique) ; Un sujet ne sera pas exclu en raison d'une pancytopénie ≥ Grade 3 si elle est due à une maladie, sur la base des résultats d'études sur la moelle osseuse.
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer).
9. Les sujets en âge de procréer ou de devenir père doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre (4) mois après avoir reçu le régime préparatif ou aussi longtemps que les cellules CAR T sont détectables dans le sang périphérique.
10. Doit fournir un consentement éclairé. Pour les sujets de moins de 18 ans ou les adultes ayant une capacité décisionnelle limitée, leur représentant légal autorisé (LAR) (c.-à-d. parent ou tuteur) doit donner son consentement éclairé. Les sujets pédiatriques seront inclus dans une discussion adaptée à leur âge et l'assentiment sera obtenu pour ceux de > 7 ans, le cas échéant. Si un mineur devient majeur au cours de sa participation à cette étude, il lui sera demandé de reconsenter en tant qu'adulte.

Critère d'exclusion:

1. Recevoir tout autre agent d'enquête actuel.
2. Antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception d'un cancer de la peau autre qu'un mélanome ou d'un carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein), à moins que la maladie ne soit indemne depuis au moins 3 ans.
3. La présence de métastases cérébrales non traitées sera exclue. Sujets ayant déjà eu une atteinte tumorale du SNC qui a été traitée et est stable pendant au moins 3 mois après la fin du traitement sont autorisés. Les patients qui sont cliniquement stables, comme en témoigne l'absence de besoins en corticostéroïdes, l'absence de déficits neurologiques évolutifs et l'absence de progression des anomalies cérébrales résiduelles sans traitement spécifique, sont autorisés.
4. Présence d’une infection fongique, bactérienne, virale ou autre incontrôlée. Les infections urinaires simples et les pharyngites bactériennes non compliquées sont autorisées si elles répondent à un traitement actif.
5. Infection continue par le VIH ou l'hépatite B (AgHBs positif) ou le virus de l'hépatite C (anti VHC positif) car l'immunosuppression contenue dans cette étude posera un risque inacceptable. Des antécédents d'hépatite B ou d'hépatite C sont autorisés si la charge virale est indétectable par PCR quantitative et/ou test d'acide nucléique.
6. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose de stent, d'angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription.
7. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur promoteur, est susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement à l'étude.
8. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
9. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du B7-H3CART autologue sur le fœtus humain en développement sont inconnus et parce que les agents de chimiothérapie utilisés dans cet essai (cyclophosphamide et fludarabine) sont des agents de catégorie D ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. De plus, étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables (EI) chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par cyclophosphamide/fludarabine, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par cyclophosphamide/fludarabine. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
10. Immunodéficience primaire ou antécédents de maladie auto-immune systémique (par exemple maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus systémique) nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années.
11. Patients nécessitant une corticothérapie systémique ou un autre traitement immunosuppresseur. (Un sevrage d'une semaine d'un corticostéroïde systémique ou d'un autre traitement immunosuppresseur est autorisé.) L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (jusqu'à 3 mg/m2/jour d'équivalent prednisone) est autorisée. L'utilisation de corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intra-nasaux ou inhalés est autorisée.
12. De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le sujet termine toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou se conforme aux exigences de l'étude pour la participation.