Cellule T autologhe del recettore dell'antigene chimerico B7-H3 nei tumori solidi recidivanti/refrattari

Criterio di inclusione:

1. Tumore solido maligno confermato istologicamente (compresi neuroblastoma, sarcoma dei tessuti molli, osteosarcoma, sarcoma di Ewing e tumore di Wilms) con evidenza di malattia incurabile e recidiva/progressione del tumore dopo tutte le terapie curative standard disponibili.

   1. I soggetti affetti da neuroblastoma devono aver ricevuto o essere intolleranti alla terapia con anticorpi anti-GD2.
   2. I soggetti con tumore di Wilm devono aver ricevuto o essere intolleranti alla terapia con ifosfamide o ciclofosfamide più etoposide o a un regime di salvataggio alternativo.
   3. I soggetti affetti da rabdomiosarcoma embrionale devono aver ricevuto o essere intolleranti alla terapia a base di Adriamicina.
   4. I soggetti con osteosarcoma polmonare resecato chirurgicamente in prima recidiva devono aver ricevuto la resezione chirurgica dei noduli metastatici.
2. I soggetti durante l'aumento della dose devono avere una malattia valutabile o misurabile. I soggetti durante l'espansione della dose devono avere una malattia misurabile, ad eccezione del neuroblastoma che può avere solo una malattia positiva al MIBG.
3. NON è necessaria l'espressione positiva di B7-H3 sulle cellule maligne, ma deve essere disponibile il tessuto d'archivio oppure il soggetto deve essere disposto a sottoporsi a biopsia tissutale per l'analisi dell'espressione.

4. Età: deve avere ≥ 2 e < 26 anni.

   *Per i primi tre soggetti trattati con B7 H3CART, deve avere un'età ≥ 12 e < 26 anni.

5. Performance Status: i pazienti di età > 16 anni devono avere Karnofsky ≥ 50%. I pazienti di età ≤ 16 anni devono avere una scala Lansky ≥ 50%; o performance status ECOG ≤ 2 (vedi Appendice A. CRITERI DI PERFORMANCE STATUS).

6. Terapia precedente

   1. Nessun limite al numero di terapie precedenti.
   2. Wash-out della terapia precedente: devono essere trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve, da qualsiasi terapia sistemica precedente al momento in cui è prevista la leucaferesi per il soggetto, ad eccezione della terapia sistemica inibitoria/stimolante del checkpoint immunitario, che richiede 5 mezze vite. La radioterapia deve essere stata completata almeno 3 settimane prima dell'arruolamento, con l'eccezione che non vi sono limiti di tempo se il soggetto ha una malattia misurabile/valutabile al di fuori della porta di radiazione o se il sito di radiazione ha documentato una progressione.

7. Funzione normale degli organi e del midollo (la terapia di supporto è consentita secondo gli standard istituzionali, ad esempio filgrastim, trasfusione)

   • ANC ≥ 750/μL*
   • Conta piastrinica ≥ 75.000/μL*
   • Conta assoluta dei linfociti ≥ 150/μL*

   • Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

     • La creatinina rientra nelle norme istituzionali per l’età (ad es. ≤ 2 mg/dl negli adulti o secondo la tabella seguente nei bambini <18 anni) OPPURE clearance della creatinina (stimata mediante l'equazione di Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min

   Età (anni): ≤5 Creatinina sierica massima (mg/dL): 0,8 Età (anni): 5 < età ≤ 10 Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,0 Età (anni): >10-18 Creatinina sierica massima ( mg/dL): 1,2 Età (anni): > 18 Creatinina sierica massima (mg/dL): 2,0

   • ALT/AST sierica ≤ 2,5 volte ULN (a meno che livelli elevati di ALT/AST non siano associati a un coinvolgimento della malattia del fegato, nel qual caso questo criterio verrà ignorato e non verrà squalificato un paziente).

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert.

     • Frazione di eiezione cardiaca ≥ 45%, nessuna evidenza di versamento pericardico fisiologicamente significativo determinato mediante ecografia,
     • Nessun risultato ECG clinicamente significativo
     • Nessun versamento pleurico clinicamente significativo

     • Saturazione di ossigeno basale > 92% sull'aria ambiente

       • se lo sperimentatore non ritiene che le citopenie siano dovute a una malattia di base (ad es. potenzialmente reversibile con terapia antineoplastica); Un soggetto non sarà escluso a causa di pancitopenia ≥ Grado 3 se è dovuto a una malattia, sulla base dei risultati degli studi sul midollo osseo.
8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo (le donne che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili).
9. I soggetti in età fertile o potenzialmente procreanti devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'iscrizione a questo studio e per quattro (4) mesi dopo aver ricevuto il regime preparatorio o fino a quando le cellule T CAR sono rilevabili nel sangue periferico.
10. Deve fornire il consenso informato. Per i soggetti di età <18 anni, o adulti con capacità decisionale limitata, il loro legale rappresentante autorizzato (LAR) (es. genitore o tutore) deve dare il consenso informato. I soggetti pediatrici saranno inclusi nella discussione adeguata all'età e verrà ottenuto il consenso per quelli di età > 7 anni, quando appropriato. Se un minore diventa maggiorenne durante la partecipazione a questo studio, gli verrà chiesto di dare nuovamente il consenso come adulto.

Criteri di esclusione:

1. Ricevere qualsiasi altro agente investigativo attuale.
2. Storia di altri tumori maligni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, mammella), a meno che non siano liberi da malattia da almeno 3 anni.
3. Sarà esclusa la presenza di metastasi cerebrali non trattate. Sono ammessi soggetti con precedente coinvolgimento di tumore del sistema nervoso centrale che è stato trattato ed è stabile per almeno 3 mesi dopo il completamento della terapia. Sono ammessi i pazienti che sono clinicamente stabili come evidenziato dall'assenza di necessità di corticosteroidi, dall'assenza di deficit neurologici in evoluzione e dall'assenza di progressione di anomalie cerebrali residue senza una terapia specifica.
4. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo incontrollate. Le infezioni delle vie urinarie semplici e la faringite batterica non complicata sono consentite se rispondono al trattamento attivo.
5. Infezione in corso da HIV o virus dell'epatite B (HBsAg positivo) o dell'epatite C (anti HCV positivo) poiché l'immunosoppressione contenuta in questo studio rappresenterà un rischio inaccettabile. Una storia di epatite B o epatite C è consentita se la carica virale non è rilevabile mediante PCR quantitativa e/o test dell'acido nucleico.
6. Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento.
7. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore sponsor, potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.
8. Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
9. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti della B7-H3CART autologa sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti e perché gli agenti chemioterapici utilizzati in questo studio (ciclofosfamide e fludarabina) sono agenti di categoria D con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Inoltre, poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi (EA) nei lattanti secondari al trattamento della madre con ciclofosfamide/fludarabina, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ciclofosfamide/fludarabina. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
10. Immunodeficienza primaria o storia di malattia autoimmune sistemica (ad es. Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che richiede immunosoppressione sistemica/agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni.
11. Pazienti che necessitano di corticosteroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva. (È consentita una settimana di sospensione dai corticosteroidi sistemici o da altre terapie immunosoppressive.) È consentito l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (fino a 3 mg/m2/die equivalenti di prednisone). È consentito l’uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori.
12. A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o rispetti i requisiti di partecipazione allo studio.