Autologa B7-H3 chimära antigenreceptor-T-celler i återfallande/refraktära fasta tumörer

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad malign solid tumör (inklusive neuroblastom, mjukdelssarkom, osteosarkom, Ewing Sarcoma och Wilms-tumör) med tecken på obotlig sjukdom och tumörrecidiv/progression efter alla tillgängliga botande standardterapier.

   1. Patienter med neuroblastom måste ha fått eller vara intoleranta mot anti-GD2-antikroppsbehandling.
   2. Patienter med Wilms tumör måste ha fått eller vara intoleranta mot ifosfamid eller cyklofosfamid plus etoposidbehandling eller alternativ räddningsregim.
   3. Patienter med embryonalt rabdomyosarkom måste ha fått eller vara intoleranta mot Adriamycin-baserad behandling.
   4. Försökspersoner med kirurgiskt resekerade pulmonellt osteosarkom i första recidiv måste ha fått kirurgisk resektion av metastaserande knölar.
2. Försökspersoner under dosökning måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom. Försökspersoner under dosexpansion måste ha en mätbar sjukdom, förutom neuroblastom som endast kan ha MIBG-positiv sjukdom.
3. B7-H3-positivt uttryck på maligna celler krävs INTE men arkivvävnad måste finnas tillgänglig, eller försökspersonen måste vara villig att genomgå vävnadsbiopsi för expressionsanalys.

4. Ålder: Måste vara ≥ 2 och < 26 år.

   * För de tre första försökspersonerna som behandlas med B7 H3CART måste de vara ≥ 12 och < 26 år gamla.

5. Prestationsstatus: Patienter > 16 år måste ha Karnofsky ≥ 50 %. Patienter ≤ 16 år måste ha Lansky-skalan ≥ 50 %; eller ECOG prestandastatus ≤ 2 (se bilaga A. PRESTANDA STATUSKRITERIER).

6. Tidigare terapi

   1. Ingen gräns för antalet tidigare behandlingar.
   2. Uttvättning av tidigare terapi: Minst 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk behandling vid den tidpunkt då patienten planeras för leukaferes, med undantag för systemisk hämmande/stimulerande immunkontroll, som kräver 5 halva livet. Strålbehandling måste ha avslutats minst 3 veckor före inskrivning, med undantag för att det inte finns någon tidsbegränsning om patienten har en mätbar/evaluerbar sjukdom utanför strålporten eller platsen för strålningen har dokumenterat progression.

7. Normal organ- och märgfunktion (stödjande vård är tillåten enligt institutionella standarder, t.ex. filgrastim, transfusion)

   • ANC ≥ 750/uL*
   • Trombocytantal ≥ 75 000/uL*
   • Absolut antal lymfocyter ≥ 150/uL*

   • Adekvat njur-, lever-, lung- och hjärtfunktion definieras som:

     • Kreatinin inom institutionella normer för ålder (dvs. ≤ 2 mg/dL hos vuxna eller enligt tabellen nedan hos barn <18 år) ELLER kreatininclearance (uppskattat av Cockcroft Gaults ekvation) ≥ 60 mL/min

   Ålder (år): ≤5 Maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,8 Ålder (år): 5 < ålder ≤ 10 Maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,0 Ålder (år): >10-18 Maximalt serumkreatinin ( mg/dL): 1,2 Ålder (år): > 18 Maximalt serumkreatinin (mg/dL): 2,0

   • Serum ALAT/ASAT ≤ 2,5x ULN (såvida inte förhöjt ALAT/ASAT är associerat med sjukdomsinblandning i levern, i vilket fall detta kriterium kommer att frångås och inte diskvalificera en patient).

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, förutom hos patienter med Gilberts syndrom.

     • Hjärtutdrivningsfraktion ≥ 45 %, inga tecken på fysiologiskt signifikant perikardiell utgjutning, fastställd med EKHO,
     • Inga kliniskt signifikanta EKG-fynd
     • Ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning

     • Baslinje syremättnad > 92 % på rumsluft

       • om cytopenier inte bedöms av utredaren bero på underliggande sjukdom (dvs. potentiellt reversibel med antineoplastisk terapi); En försöksperson kommer inte att uteslutas på grund av pancytopeni ≥ Grad 3 om det beror på sjukdom, baserat på resultat från benmärgsstudier.
8. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder).
9. Försökspersoner som kan bli gravida eller få barn måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under fyra (4) månader efter att ha fått den förberedande kuren eller så länge som CAR T-celler kan detekteras i perifert blod.
10. Måste ge informerat samtycke. För försökspersoner <18 år gamla eller vuxna med begränsad beslutsförmåga, deras juridiska auktoriserade representant (LAR) (dvs. förälder eller vårdnadshavare) måste ge informerat samtycke. Pediatriska ämnen kommer att inkluderas i åldersanpassad diskussion och samtycke kommer att erhållas för de > 7 år gamla, när så är lämpligt. Om en minderårig blir myndig under deltagande i denna studie kommer han/hon att uppmanas att ge sitt samtycke igen som vuxen.

Exklusions kriterier:

1. Tar emot andra aktuella undersökningsagenter.
2. Historik med annan malignitet, förutom icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ (t. livmoderhals, urinblåsa, bröst), såvida det inte är sjukdomsfritt i minst 3 år.
3. Förekomst av obehandlade hjärnmetastaser kommer att uteslutas. Patienter med tidigare CNS-tumörinblandning som har behandlats och är stabil i minst 3 månader efter avslutad behandling är tillåtna. Patienter som är kliniskt stabila, vilket framgår av inga krav på kortikosteroider, inga utvecklande neurologiska underskott och ingen progression av kvarvarande hjärnavvikelser utan specifik terapi, är tillåtna.
4. Förekomst av svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som är okontrollerad. Enkel UVI och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna om man svarar på aktiv behandling.
5. Pågående infektion med HIV eller hepatit B (HBsAg-positiv) eller hepatit C-virus (anti-HCV-positiv) eftersom immunsuppressionen i denna studie kommer att utgöra en oacceptabel risk. En historia av hepatit B eller hepatit C är tillåten om virusmängden inte kan detekteras per kvantitativ PCR och/eller nukleinsyratestning.
6. Anamnes på hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stenting, instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 12 månader efter inskrivningen.
7. Varje medicinskt tillstånd som enligt sponsorutredarens bedömning sannolikt kommer att störa bedömningen av studiebehandlingens säkerhet eller effekt.
8. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
9. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av autolog B7-H3CART på det växande mänskliga fostret är okända och eftersom kemoterapimedlen som används i denna studie (cyklofosfamid och fludarabin) är medel i kategori D med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Dessutom, eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar (AE) hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med cyklofosfamid/fludarabin, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med cyklofosfamid/fludarabin. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
10. Primär immunbrist eller historia av systemisk autoimmun sjukdom (t.ex. Crohns, reumatoid artrit, systemisk lupus) som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de senaste 2 åren.
11. Patienter som behöver systemisk kortikosteroid eller annan immunsuppressiv behandling. (En veckas tvättning från systemisk kortikosteroid eller annan immunsuppressiv behandling är tillåten.) Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider (upp till 3 mg/m2/dag prednisonekvivalent) är tillåten. Användning av topikala, okulära, intraartikulära, intranasala eller inhalerade kortikosteroider är tillåten.
12. Enligt utredarens bedömning är det osannolikt att försökspersonen fullföljer alla studiebesök eller procedurer som krävs enligt protokoll, inklusive uppföljningsbesök, eller uppfyller studiekraven för deltagande.