比卡鲁胺联合脑再照射治疗复发/进行性高级别胶质瘤的研究

纳入标准：

• 经组织病理学证实的高级别胶质瘤 (HGG) 诊断，包括胶质母细胞瘤或变型（胶质肉瘤、巨细胞胶质母细胞瘤等），世界卫生组织 (WHO) IV 级，或间变性星形细胞瘤，或间变性少突胶质细胞瘤，WHO III 级。 如果最初的组织学是低级别胶质瘤并且随后诊断为 HGG（继发性 HGG），则参与者将符合资格。
• 入组前 5 周内未接受 HGG 手术的参与者必须通过对比增强磁共振成像 (MRI) 扫描（或使用不兼容设备的受试者进行 CT 扫描）显示肿瘤进展的明确放射学证据。 如果在注册前 4 周内完成，则出于资格目的，在注册前完成的影像检查是可接受的。 如果成像未在入组前 4 周内完成，则必须在入组后 14 天内、RT 开始前完成成像。

由于设备不兼容而无法进行磁共振 (MR) 成像的参与者可以参加，前提是获得了 CT 扫描且质量足够。 没有不兼容设备的参与者不得使用 CT 扫描来满足此要求。

• 参与者在完成先前的放射治疗和注册之间必须经过 6 个月或更长时间的间隔。 如果参与者尚未通过至少 6 个月的间隔，但满足以下一项或多项标准，他们仍可能有资格：

  1. 研究者确定的原始放射治疗野之外的新肿瘤区域，或
  2. 通过活检或切除术对肿瘤进行组织学确认，或
  3. 核医学成像、MR 光谱或 MR 灌注成像与真正的进展性疾病一致，而不是在登记后 28 天内获得的放射性坏死，并且在完成先前的放射治疗和登记之间至少有 90 天的间隔。
• 既往接受过 60 Gy（30 次）标准剂量中枢神经系统（CNS）辐射或 59.4 Gy（1.8 Gy）辐射史，或同等或更低剂量。

• 参与者必须已从先前化疗的毒性作用中恢复，并且在注册之前必须有至少 14 天的时间来接受任何研究药物或先前的细胞毒性治疗，但以下情况除外：

  • 长春新碱给药后 14 天
  • 亚硝基脲给药后 42 天
  • 服用丙卡巴肼后 21 天
• 最近接受过胶质母细胞瘤切除术（入组前 5 周内）的参与者必须已从手术影响中恢复。 对于 CNS 相关的核心或针活检，入组前必须至少经过 7 天。

复发性胶质母细胞瘤切除后残留的疾病不强制要求符合该研究的资格。

• o 入组前 14 天内进行病史/体格检查，包括神经系统检查

  • 入组前 14 天内东部肿瘤合作组 (ECOG) ≤ 2
  • 年龄 ≥ 19（内布拉斯加州成人年龄）

  • 入组后 14 天内获得全血细胞计数 (CBC)/分类，具有足够的骨髓功能。 充足的骨髓储备如下：

    • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1,500 个细胞/mm3 血小板 ≥ 75,000 个细胞/mm3 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dl（注：可以使用输血或其他干预措施来实现 Hgb ≥ 9.0 g/dl。） 注意：如果在入组前未获得带差异的 CBC，则必须在入组后 14 天内且开始比卡鲁胺之前完成。
• 可接受的肝脏（总胆红素 < 2.0 mg/dL，谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 或天冬氨酸转移酶 (AST) < 正常上限的 2.5 倍）和肾功能 [血清肌酐 < 1.8 mg/dL 和计算的肌酐清除率 > 30 ml/min (Cockroft-Gault)] 入组后 14 天内。

注意：如果在入组前未完成实验，则必须在入组后 14 天内且开始使用比卡鲁胺之前完成实验。

• 尿蛋白：肌酐(UPC) 比率< 1.0 或在入组后14 天内完成尿试纸检测蛋白尿≤ 2+。 如果在入组前未完成，则必须在比卡鲁胺开始使用前 14 天内完成。

注意：基线时试纸尿液分析发现蛋白尿> 2+ 的参与者必须完成 UPC 比率 <1.0 才符合资格。 如果 UPC 比率 ≥ 1.0，则参与者将接受 24 小时尿液收集，并且必须证明 24 小时内蛋白质含量≤ 1g 才有资格。 如果需要收集 24 小时尿液，则必须在入组后 14 天内、开始服用比卡鲁胺之前完成。

注：点尿UPC比值是对24小时尿蛋白排泄量的估算； UPC 比率为 1 大致相当于 24 小时尿蛋白 1 克。 UPC 比率使用以下公式之一计算：

• [尿蛋白]/[尿肌酐]：如果蛋白质和肌酐均以 mg/dL 为单位报告

• [(尿蛋白) x0.088]/[尿肌酐]：如果尿肌酐以 mmol/L 为单位报告

  • 参与者不得怀孕（妊娠试验呈阳性）或哺乳期；妊娠测试必须在入组后 7 天内、RT 开始之前进行。 有生育潜力的参与者在接受研究治疗期间及其后 6 个月内必须采取有效的避孕措施（男性和女性），即口服避孕药和/或物理屏障。
  • 使用全剂量抗凝剂 [例如华法林或低分子量肝素 (LMW) 肝素] 的参与者必须满足以下两个标准：
• 无活动性出血或具有高出血风险的病理状况（例如，涉及主要血管的肿瘤或已知的静脉曲张）

• 入组后 14 天内且开始比卡鲁胺之前，稳定剂量的口服抗凝剂或稳定剂量的低分子量肝素的国际标准化比率 (INR) 在范围内（通常在 2 至 3 之间）

  • 参与者必须能够在进入研究之前提供特定于研究的知情同意书。

排除标准：

• 幕下或弥漫性软脑膜复发性疾病的证据。 如果患有局灶性软脑膜疾病（根据治疗医生确定为“局灶性”），则参与者可被视为符合资格。
• 持续使用任何雄激素剥夺疗法 (ADT)，如醋酸亮丙瑞林、地加瑞克、比卡鲁胺、氟他胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸阿比特龙、达洛鲁胺或主要研究者确定的其他药物。 如果在注册前已停止 ADT，则需要至少 6 个月的无 ADT 时间才有资格。
• 既往对药物比卡鲁胺过敏反应 3.2.4 既往患有侵袭性恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外），除非至少 1 年无病（例如，乳腺癌、口腔、前列腺或子宫颈原位癌都是允许的）。

• 严重、活跃的共病，定义如下：

  • 注册前 6 个月内需要住院治疗的不稳定型心绞痛和/或充血性心力衰竭。
  • 充血性心力衰竭（NYHA 功能能力 II 级或更高）。
  • 注册前最近 6 个月内发生透壁性心肌梗死。
  • 注册前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
  • 持续性 >2 级心律失常 [CTCAE，5.0 版]；允许接受稳定抗凝治疗后出现慢性稳定心房颤动。
  • 过去 6 个月内发生过血栓栓塞事件（例如深静脉血栓、肺栓塞）。
  • 严重的血管疾病（例如，主动脉瘤、主动脉夹层病史）或临床上显着的周围血管疾病。
  • 允许接受稳定抗凝治疗后出现慢性稳定心房颤动。 3.2.6 登记时需要静脉注射抗生素的急性细菌或真菌感染。
• 慢性阻塞性肺疾病恶化或其他呼吸系统疾病需要住院治疗或在注册时排除研究治疗。
• 根据当前疾病控制中心 (CDC) 的定义进行已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 诊断；但请注意，加入该协议并不需要进行 HIV 检测。 需要将患有艾滋病的参与者排除在该方案之外是必要的，因为该方案中涉及的治疗可能具有显着的免疫抑制作用。
• 有移植史的免疫功能低下的参与者被排除在外。
• 癫痫发作不受控制，或过去 3 个月内癫痫发作得到控制，但需要每日两次口服左乙拉西坦 500mg 以上，即加用更高剂量的左乙拉西坦或额外抗癫痫药（不包括类固醇）。
• 既往有高血压危象或高血压脑病病史。 3.2.12 入组前 90 天（3 个月）内有不愈合伤口、溃疡或骨折史 3.2.13 存在任何可能妨碍遵守研究方案和随访时间表的心理、家庭、社会或地理状况，包括酒精依赖或药物滥用。
• 由于医疗原因而无法安全停止而正在服用睾酮补充剂的参与者。
• 正在接受替莫唑胺治疗且在同意之前没有计划停止替莫唑胺的参与者，或者将在重新 RT 的同时提供替莫唑胺的参与者。 使用贝伐单抗的参与者符合资格，并且允许贝伐单抗与比卡鲁胺和再放疗同时使用。