QL1706（抗PD-1/CTLA-4联合抗体）联合白蛋白结合型紫杉醇和贝伐珠单抗治疗铂类耐药的复发性卵巢癌的研究

纳入标准：

1. 自愿签署书面 ICF。
2. 年龄≥18岁，≤75岁，女性。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能评分为 0 或 1。
4. 预期生存≥3个月。
5. 经组织学或细胞学证实的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
6. 铂类耐药复发性卵巢癌（包括输卵管癌和腹膜癌）患者被定义为铂类化疗后6个月内出现进展。
7. 根据 RECIST v1.1 至少有一个可测量的病变，并且该病变适合根据 RECIST v1.1 重复精确测量。 接受放射治疗的病灶如果明显进展且可根据影像学测量，则可被视为靶病灶。

8. 通过以下要求确定良好的器官功能：

   A) 血液学（研究开始前 7 天未使用血液成分和细胞生长因子支持治疗）：

   I. 中性粒细胞绝对值 ANC ≥1.5 × 109 L (1.500 MM3)；二. 血小板计数≥100×109/L（100,000/MM3）；三． 血红蛋白≥90克/升。

   B）肾脏：

   一、肌酐清除率*(CrCl)计算值≥50 mL/min

   * CrCl（Cockcroft-gault 公式）将使用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCL (mL/min) = [(140-年龄) × 体重 (kg) × f ]/(SCR (mg/dL) × 72) F = 0.85； SCR = 血清肌酐。 二. 尿蛋白<2+或24小时(h)尿蛋白定量<1.0g。

   C）肝脏：

   一、血清总胆红素（TBil）≤1.5 × ULN II。 AST 和 ALT ≤2.5 × ULN 三． 白蛋白（Alb）≥28GL

   d) 凝血功能：

   一、国际标准比值（INR）与活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 × 正常值上限。

   e) 心脏功能：

   一、左心室射血分数（LVEF）≥50%。

9. 具有生育能力的女性受试者必须在首次给药前3天内进行尿液或血清妊娠试验（如果尿液妊娠试验结果不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验，以血清妊娠结果为准），并且结果是否定的。 如果有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性关系，受试者必须从筛查过程开始就使用可接受的避孕方法，并且还必须在筛查后 120 天内继续使用之前同意所使用的避孕方法。研究药物的最后一次给药；在此时间点之后停止避孕应与研究者讨论。
10. 受试者愿意并且能够遵守计划就诊、治疗方案、实验室测试和研究的其他要求。

排除标准：

1. 非上皮来源的卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌（如生殖细胞肿瘤）和低度恶性潜在卵巢肿瘤（如交界性肿瘤）。
2. 既往（5年内）或并发其他恶性肿瘤、已治愈的局部肿瘤（如基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺癌原位癌等）和排除根治性手术后3年以上未复发的乳腺癌。
3. 局部复发适合接受手术的患者。
4. 既往接受过腹部和骨盆放射治疗。
5. 过去曾接受过免疫治疗，包括免疫检查点抑制剂（例如 PD-1 CTLA-4 双特异性单克隆抗体，允许之前使用 PD-1 或​​ PD-L1 单克隆抗体）、免疫检查点激动剂（例如 ICOS、 CD40、CD137、GITR、OX40 抗体等）以及针对任何肿瘤免疫机制的免疫细胞疗法。
6. 已知对任何研究药物的任何成分过敏、对其他单克隆抗体有严重过敏史以及已知已永久停用相关治疗药物的患者不能入组。
7. 首次研究给药前4周内参与过实验药物的治疗或使用过实验装置。
8. 在第一次给药前一周（或 5 个药物半衰期，以较长者为准），接受强效或中效 CYP3A4 抑制剂、P-gp 或 BCRP 抑制剂。
9. 最后一次全身抗肿瘤治疗，包括化疗、贝伐珠单抗或其生物类似物，在首次给药前 3 周内给予，抗肿瘤激素治疗在首次给药前 2 周内给予 非靶病灶采用姑息性局部治疗首次给药前 2 周内 首次给药前 2 周内接受过半抗原治疗（如白细胞介素、干扰素和胸腺素，不包括治疗血小板减少症的 Il-11）；首次用药前1周内曾服用过具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。
10. 在首次给药前一周内使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制药物，全身性糖皮质激素（即 每日不超过10mg泼尼松或同等剂量的其他糖皮质激素），不包括鼻喷雾、吸入或其他途径局部糖皮质激素或生理剂量，允许因慢性阻塞性肺疾病等疾病引起的呼吸困难症状，暂时使用糖皮质激素用于预防过敏。
11. 活疫苗在第一剂后 30 天内接种，或计划在研究期间接种。
12. 过去两年内患有活动性自身免疫性疾病，需要全身治疗（例如使用疾病缓解药物、皮质类固醇、免疫抑制治疗）、替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或治疗肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇）被认为是一种全身治疗。
13. 患有明确的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）的活动史或既往病史。
14. 有免疫缺陷病史、HIV抗体阳性、目前长期使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂。
15. 已知患有活动性结核病（TB）和疑似活动性结核病的受试者应通过临床检查排除。
16. 已知活动性梅毒感染。
17. 已知器官移植和造血干细胞移植史。
18. 既往有非感染性肺炎、间质性肺疾病病史，需要全身糖皮质激素治疗或当前存在非感染性肺炎。
19. 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不限于并发症、败血症或需要住院治疗的严重肺炎；首次给药前2周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型或丙型肝炎的抗病毒治疗）。
20. 未经治疗的活动性乙型肝炎受试者（HBsAg 阳性且 HBV-DNA > 1000 拷贝/ml（200 IU/ml 或高于检测下限，以较高者为准））需要在肝炎患者的研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗B；以及活动性丙型肝炎受试者（HCV抗体阳性且HCV-rna水平高于检测下限）。
21. 首次给药前30天内进行过重大外科手术或重大创伤，或首次给药后30天内有重大手术计划者（由研究者自行决定）；在第一次给药前 3 天内进行了小型局部手术（不包括通过外周静脉穿刺和静脉输液港植入的中心静脉导管插入术）。
22. 已知存在中枢神经系统转移、脑膜转移、脊髓转移或压迫。
23. 有临床症状或反复引流胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。
24. 目前存在不受控制的合并症，包括但不限于症状性心力衰竭（根据纽约心脏协会功能分级为 2 级或更高级别）、不稳定心绞痛、急性心肌缺血、心律失常控制不良、失代偿性肝硬化、肾病综合征、不受控制的代谢紊乱、严重活动性消化性溃疡病或胃炎、可能限制受试者遵守研究要求的能力或影响他们提供书面知情同意书的能力的精神/社会状况。
25. 未控制的高血压、最佳药物治疗后收缩压 > 140 mmHg 或舒张压 > 90 mmHg、高血压危象或高血压脑病病史。
26. 既往有心肌炎、心肌病和恶性心律失常病史。 不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭或首次给药后12个月内需要住院治疗的血管疾病（如主动脉瘤破裂），或其他可能影响安全性评价的心脏病变（如心律失常、心肌缺血）研究药物。
27. 食管胃静脉曲张、严重溃疡、未愈伤口、胃肠穿孔、腹瘘、胃肠梗阻、腹内脓肿、急性消化道出血、广泛肠切除（部分或广泛结肠切除伴慢性腹泻）、克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻。
28. 首次给药前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件、NCI CTCAE 5.0版3级或以上、静脉血栓栓塞、短暂性脑缺血或脑血管意外。
29. 首次给药后 1 个月内慢性阻塞性肺疾病急性加重。
30. 有任何出血体质迹象的患者，无论严重程度如何；首次给药前4周内发生任何出血或出血事件≥CTCAE 3级的患者。
31. 目前胃肠道梗阻的影像学或临床表现，包括不完全梗阻。
32. 严重出血倾向或凝血功能障碍，或接受溶栓治疗。 目前使用或最近使用过的阿司匹林（每日 > 325mg）或双嘧啶、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑（研究治疗首次给药前 10 天内），以及需要监测 INR 的抗凝剂（例如华法林）。
33. 影像学显示肿瘤已包围或侵犯重要血管，或随访时极有可能侵犯重要血管导致致命性大出血，压迫上腔静脉、下腔静脉或侵犯下腔静脉心。
34. 先前抗肿瘤治疗的毒性未解决，定义为毒性未恢复至 NCI CTCAE 5.0 版的 0 级或 1 级，或纳入/排除标准中指定的水平；脱发和与既往铂类治疗相关的神经毒性后遗症除外。 对于出现不可逆毒性且预计服用研究药物后不会恶化的受试者（EG、听力损失），在咨询体检医师后可将其纳入研究。
35. 由非恶性肿瘤引起的局部或全身性疾病，或继发于肿瘤的疾病或症状，并可能导致较高的医疗风险和/或生存评估的不确定性；如类白血病反应癌（白细胞计数>20×10^9L）、恶病质（称为筛查前3个月体重减轻10%以上）等。
36. 已知的精神疾病、药物滥用、酒精或药物滥用史。
37. 怀孕或哺乳期的妇女。 过去或现在任何疾病、治疗或实验室异常的存在可能会混淆研究结果，影响参与者对研究的参与，或者可能不符合参与者的最佳利益。