A QL1706 (egy anti-PD-1/CTLA-4 kombinált antitest) vizsgálata albuminhoz kötött paklitaxellel és bevacizumabbal kombinálva a platinarezisztens kiújuló petefészekrák kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli ICF önkéntes aláírása.
2. Életkor ≥18 év, ≤75 év, nő.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fizikai alkalmassági pontszáma 0 vagy 1 volt.
4. Várható túlélés ≥3 hónap.
5. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt epiteliális petefészekrák, petevezetékrák vagy primer hashártyarák.
6. A platinarezisztens kiújuló petefészekrákban (beleértve a petevezeték- és a hashártyarákot) szenvedő betegeket a platinaalapú kemoterápia után 6 hónapon belüli progresszióként határozták meg.
7. Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST v1.1 szerint, és ez a lézió alkalmas ismételt pontos mérésekre a RECIST v1.1 szerint. A sugárterápiában részesült elváltozások akkor tekinthetők célelváltozásnak, ha egyértelműen progresszívek és a képalkotás alapján mérhetőek.

8. A jó szervműködés meghatározása a következő követelményekkel:

   A) hematológia (vérkomponenst és sejtnövekedési faktort támogató terápiát nem alkalmaztak a vizsgálat megkezdése előtt 7 napig):

   I. ANC ≥1,5 × 109 L (1500 MM3) abszolút neutrofilben; II. Thrombocytaszám ≥100 × 109/L (100 000/MM3); III. Hemoglobin ≥90 g/l.

   B) vesék:

   I. Kreatinin-clearance * (CrCl) számított érték ≥50 ml/perc

   * A CrCl (Cockcroft-gault képlet) a Cockcroft-Gault képlet alapján kerül kiszámításra: CrCL (mL/perc) = [(140 éves kor) × súly (kg) × f ]/(SCR (mg/dL) × 72) F = 0,85; SCR = szérum kreatinin. II. Vizeletfehérje < 2 + vagy 24 óra (h) Vizeletfehérje mennyiségi meghatározása < 1,0 g.

   C) máj:

   I. Szérum összbilirubin (TBil)≤1,5 × ULN II. AST és ALT ≤2,5 × ULN III. Alb (Alb)≥28GL

   D) koagulációs funkció:

   I. Nemzetközi standard arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT)≤1,5 × ULN.

   E) szívműködés:

   I. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF)≥50% .

9. A termékeny női alanynak az első adag beadása előtt 3 napon belül vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni (ha a vizelet terhességi teszt eredménye nem igazolható negatívnak, szérum terhességi teszt szükséges, attól függően, hogy melyik a szérum terhességi eredmény), és az eredmények negatívak voltak. Ha a termékeny női alany nem sterilizált férfi partnerrel él szexuális életet, az alanynak a szűrési folyamat kezdetétől elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia, és bele kell adnia az alkalmazott fogamzásgátlási módszert is, mielőtt azt követően 120 napig folytatná. a vizsgált gyógyszer utolsó beadása; a fogamzásgátlás ezen időpont utáni leállítását meg kell beszélni a vizsgálóval.
10. Az alanyok hajlandóak és képesek voltak megfelelni a látogatások ütemezésének, a kezelési protokolloknak, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a vizsgálat egyéb követelményeinek.

Kizárási kritériumok:

1. Nem epiteliális eredetű petefészekrák, petevezetékrák, primer hashártyarák (például csírasejtes daganatok) és alacsony rosszindulatú potenciális petefészekdaganatok (például borderline daganatok).
2. Korábban (5 éven belül) vagy más rosszindulatú daganatokkal egyidejűleg, a gyógyult helyi daganatok (például bazálissejtes bőrrák, laphámsejtes bőrrák, felületes hólyagrák, méhnyakrák in situ, mellrák in situ stb.) és a radikális műtét után több mint 3 éve nem kiújuló emlőrák kizárt.
3. A lokális recidíva alkalmas műtéten átesett betegek számára.
4. A has és a medence korábbi sugárterápiája.
5. Korábban immunterápiában részesültek, ezek közé tartoznak az immun-ellenőrzőpont-gátlók (mint például a PD-1 CTLA-4 bispecifikus monoklonális antitest, amely lehetővé teszi a PD-1 vagy PD-L1 monoklonális antitestek korábbi használatát), immun-ellenőrzőpont agonisták (például ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antitestek stb.) és immunsejtterápiák a tumorimmunitás bármely mechanizmusára.
6. Azok a betegek, akikről ismert volt, hogy allergiásak bármely vizsgált gyógyszer bármely összetevőjére, súlyos túlérzékenységük volt más monoklonális antitestekkel szemben, és akikről ismert volt, hogy véglegesen abbahagyták a megfelelő terápiás gyógyszer alkalmazását, nem vonhatók be.
7. Részt vett egy kísérleti gyógyszer kezelésében, vagy kísérleti eszközt használt az első vizsgálati beadást megelőző 4 héten belül.
8. Egy héttel az első adag (vagy 5 gyógyszer felezési ideje, attól függően, hogy melyik hosszabb) előtt egy erős vagy közepes CYP3A4 inhibitort, P-gp-t vagy BCRP-gátlót kaptak.
9. Az utolsó szisztémás daganatellenes terápiát, beleértve a kemoterápiát, a bevacizumabot vagy bioanalógjait, az első adag előtt 3 héttel, a tumorellenes hormonterápiát pedig az első adag előtt 2 héttel adták. A nem célpont elváltozásokat palliatív helyi terápiával kezelték. az első adag beadása előtt 2 héten belül Hapten-kezelésben részesült (például interleukin, interferon és timozin, kivéve a thrombocytopenia Il-11-et) az első adag előtt 2 héten belül; Az első beadás előtt 1 héten belül kínai gyógynövényes gyógyszert vagy kínai szabadalmaztatott gyógyszert kapott daganatellenes javallattal.
10. Szisztémás glükokortikoid vagy más immunszuppresszív gyógyszer alkalmazása az első beadást megelőző egy héten belül, szisztémás glükokortikoid (pl. legfeljebb napi 10 mg prednizont vagy azzal egyenértékű egyéb glükokortikoid adagot), amelyek nem tartalmaznak orrspray-t, inhalálást vagy egyéb helyi glükokortikoid- vagy fiziológiás adagokat, lehetővé teszik olyan betegségek miatti nehézlégzés tüneteit, mint a krónikus obstruktív tüdőbetegség, valamint a glükokortikoid átmeneti alkalmazása allergia megelőzésére.
11. Az élő vakcinát az első dózist követő 30 napon belül adták be, vagy azt a vizsgálat időtartamára tervezték.
12. Aktív autoimmun betegsége van, amely az elmúlt két évben szisztémás kezelést igényel (például betegségmódosító gyógyszerek, kortikoszteroidok, immunszuppresszív terápia alkalmazása), helyettesítő terápia (például tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid mellékvese- vagy hipofízis-elégtelenség esetén) szisztémás kezelésnek tekinthető.
13. Jól meghatározott gyulladásos bélbetegség aktív vagy korábbi anamnézisében, mint például Crohn-betegség, colitis ulcerosa vagy krónikus hasmenés.
14. Az anamnézisben szereplő immunhiány, HIV antitest pozitív, szisztémás kortikoszteroid vagy más immunszuppresszív szerek jelenlegi hosszú távú alkalmazása.
15. Az ismerten aktív tuberkulózisban (TB) és aktív tbc-re gyanított személyeket klinikai vizsgálattal ki kell zárni.
16. Ismert aktív szifilisz fertőzés.
17. Szervátültetések és hematopoetikus őssejt-transzplantációk ismert története.
18. Korábbi nem fertőző tüdőgyulladás intersticiális tüdőbetegség, amely szisztémás glükokortikoid kezelést igényel, vagy nem fertőző tüdőgyulladás jelenlegi jelenléte.
19. Súlyos fertőzés az első adag beadását megelőző 4 héten belül jelentkezett, beleértve, de nem kizárólagosan a szövődményeket, a szepszist vagy a kórházi kezelést igénylő súlyos tüdőgyulladást; Aktív fertőzés (kivéve a hepatitis B vagy C vírusellenes kezelését), amely szisztémás fertőzésellenes kezelésben részesült az első adag beadása előtt 2 héten belül.
20. Az aktív hepatitis B-ben szenvedő (HBsAg pozitív és HBV-DNS > 1000 kópia/ml (200 NE/ml vagy az alsó kimutatási határ felett, attól függően, hogy melyik a magasabb)) kezeletlen alanyoknak a hepatitisben szenvedők vizsgálati kezelése során anti-hbv terápiát kellett kapniuk. B és aktív hepatitis C alanyok (HCV antitest pozitív és HCV-rna szintje az alsó kimutatási határ felett).
21. Azok, akiknél az első adag beadása előtt 30 napon belül jelentős műtéti beavatkozáson vagy súlyos traumán estek át, vagy akiknél az első adag beadását követő 30 napon belül jelentős műtéti tervet hajtottak végre (a vizsgáló döntése alapján); Kisebb helyi beavatkozásokat (kivéve a perifériás vénapunkción keresztül történő centrális vénás katéterezést és az intravénás port beültetést) az első adag előtt 3 napon belül végezték el.
22. Központi idegrendszeri áttétek, agyhártya-metasztázisok, gerincvelői metasztázisok vagy kompresszió ismert jelenléte.
23. Klinikai tünetekkel vagy pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites ismételt kiürülése esetén.
24. Jelenleg vannak kontrollálatlan társbetegségek, ezek közé tartozik többek között a tünetekkel járó szívelégtelenség (a New York Heart Association funkcionális osztálya szerint 2-es vagy magasabb fokozatú), instabil angina, akut szívizom-ischaemia, rosszul kontrollált aritmiák, dekompenzált cirrhosis, nefrotikus szindróma, kontrollálatlan anyagcsere-rendellenességek, súlyos aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut, pszichiátriai/szociális állapotok, amelyek korlátozhatják az alanyok azon képességét, hogy megfeleljenek a kutatási követelményeknek, vagy befolyásolhatják írásbeli, tájékozott beleegyezésüket.
25. Nem kontrollált magas vérnyomás, szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm optimális orvosi kezelés után, hipertóniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia a kórelőzményben.
26. Korábbi szívizomgyulladás, kardiomiopátia és rosszindulatú aritmia a kórtörténetében. Instabil angina, szívinfarktus, szívelégtelenség vagy érbetegség (például az aorta aneurizma megrepedése), amely az első adag beadását követő 12 hónapon belül kórházi kezelést igényel, vagy egyéb szívelváltozások (például rosszul kontrollált aritmiák, szívizom-ischaemia), amelyek befolyásolhatják a biztonsági értékelést a vizsgált gyógyszerről.
27. Nyelőcső gyomorvarix, súlyos fekélyek, be nem gyógyult sebek, gyomor-bélrendszeri perforáció, hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri elzáródás, intraabdominális tályog, akut gyomor-bélrendszeri vérzés, kiterjedt bélreszekció (részleges vagy kiterjedt colectomia krónikus hasmenéssel), Crohn-diarrhea gyulladás.
28. Bármilyen artériás thromboemboliás esemény, NCI CTCAE 5.0 verzió 3. fokozatú vagy magasabb, vénás thromboembolia, tranziens agyi ischaemia vagy cerebrovascularis baleset az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül fordult elő.
29. Krónikus obstruktív tüdőbetegség akut exacerbációja az első adagtól számított 1 hónapon belül.
30. Vérzésre utaló jelekkel rendelkező betegek, függetlenül a súlyosságtól; olyan betegeknél, akiknél bármilyen vérzés vagy vérzéses esemény ≥ CTCAE 3. fokozatú volt az első adag beadása előtt 4 héten belül.
31. A gyomor-bélrendszeri elzáródás aktuális képalkotása vagy klinikai megnyilvánulásai, beleértve a nem teljes elzáródást is.
32. Súlyos vérzésre való hajlam vagy koagulopátia, vagy trombolitikus kezelésben részesül. Aszpirint (> 325 mg naponta) vagy dipirimidint, tiklopidint, klopidogrél és cilostazolt jelenleg vagy a közelmúltban (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10 napon belül) alkalmaznak, valamint olyan antikoagulánsokat, amelyeknél az INR monitorozása szükséges (például warfarin).
33. A képalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy a daganat fontos ereket vett körül vagy behatolt, vagy nagy valószínűséggel behatolt fontos erekbe, és halálos masszív vérzést okozhat a követési vizsgálat során, a felső vena cava összenyomódása, a vena cava inferior vagy a vena cava inváziója során. szív.
34. A korábbi daganatellenes kezelésből származó toxicitások nem szűntek meg, olyan toxicitásként határozták meg, amely nem tért vissza az NCI CTCAE 5.0 verziójának 0. vagy 1. fokozatára, vagy a felvételi/kizárási kritériumokban meghatározott szintre; Kivéve az alopecia és a korábbi platinaterápiával összefüggő neurotoxicitás következményei. Azon alanyok esetében, akiknél irreverzibilis toxicitás alakul ki, és a vizsgálati gyógyszer beadása után várhatóan nem romlik (EG, halláscsökkenés), az orvosszakértővel folytatott konzultációt követően bevonható a vizsgálatba.
35. nem rosszindulatú daganat által okozott lokális vagy szisztémás betegség, vagy a daganathoz kapcsolódó másodlagos betegség vagy tünetek, amelyek magasabb egészségügyi kockázathoz és/vagy a túlélés értékelésének bizonytalanságához vezethetnek; Ilyen például a leukemoid reakció rák (fehérvérsejtszám > 20 × 10 ^ 9 L), a cachexia (3 hónappal a szűrés előtt több mint 10%-os fogyásként ismert) stb.
36. Ismert mentális betegség, kábítószer-használat, alkohol- vagy kábítószer-használat.
37. Terhes vagy szoptató nők. Bármilyen betegség, kezelés vagy laboratóriumi eltérés jelenléte a múltban vagy a jelenben megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, befolyásolhatja a résztvevő vizsgálatban való részvételét, vagy nem állhat a résztvevő legjobb érdekében.