Een onderzoek naar QL1706 (een gecombineerd antilichaam tegen PD-1/CTLA-4) gecombineerd met aan albumine gebonden paclitaxel en bevacizumab bij de behandeling van platina-resistente recidiverende eierstokkanker

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillige ondertekening van een geschreven ICF.
2. Leeftijd ≥18 jaar, ≤75 jaar, vrouw.
3. De fysieke fitheidsscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) was 0 of 1.
4. Verwachte overleving ≥3 maanden.
5. Histologisch of cytologisch bevestigde epitheliale eierstokkanker, eileiderkanker of primaire peritoneale kanker.
6. Patiënten met platina-resistente recidiverende eierstokkanker (waaronder eileider- en peritoneale kanker) werden gedefinieerd als progressie binnen 6 maanden na op platina gebaseerde chemotherapie.
7. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1, en deze laesie is vatbaar voor herhaalde nauwkeurige metingen volgens RECIST v1.1. Laesies die radiotherapie hebben ondergaan, kunnen als doellaesies worden beschouwd als ze duidelijk progressief zijn en op basis van beeldvorming meetbaar zijn.

8. Bepaling van een goede orgaanfunctie aan de hand van de volgende vereisten:

   A) Hematologie (er werd gedurende 7 dagen vóór aanvang van het onderzoek geen ondersteunende therapie met bloedbestanddelen en celgroeifactoren gebruikt):

   I. ANC ≥1,5 × 109 L (1.500 MM3) in absolute neutrofielen; II. Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/l (100.000/MM3); III. Hemoglobine ≥90 g/l.

   B) nieren:

   I. Creatinineklaring * (CrCl) berekende waarde ≥50 ml/min

   * CrCl (Cockcroft-Gault-formule) wordt berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule CrCL (ml/min) = [(leeftijd 140) × gewicht (kg) × f ]/(SCR (mg/dL) × 72) F = 0,85; SCR = serumcreatinine. II. Urine-eiwit < 2 + of 24 uur (u) kwantificering van urine-eiwit < 1,0 g.

   C) lever:

   I. Totaal serumbilirubine (TBil) ≤1,5 × ULN II. AST en ALT ≤2,5 × ULN III. Alb (Alb)≥28GL

   D) coagulatiefunctie:

   I. Internationale standaardratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 × ULN.

   E) hartfunctie:

   I. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50%.

9. Een vruchtbare vrouwelijke proefpersoon moet binnen 3 dagen vóór de eerste dosis een urine- of serumzwangerschapstest ondergaan (als het resultaat van de urinezwangerschapstest niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist, afhankelijk van wat het serumzwangerschapsresultaat is), en de de resultaten waren negatief. Als een vruchtbare vrouwelijke proefpersoon seks heeft met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moet de proefpersoon vanaf het begin van het screeningproces een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken. Er moet ook toestemming worden gegeven voor de gebruikte anticonceptiemethode voordat het gebruik ervan gedurende 120 dagen daarna wordt voortgezet. de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; Stopzetting van de anticonceptie na dit tijdstip moet met de onderzoeker worden besproken.
10. De proefpersonen waren bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelprotocollen, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Eierstokkanker van niet-epitheliale oorsprong, eileiderkanker, primaire peritoneale kanker (zoals kiemceltumoren) en potentieel laagkwaadaardige eierstoktumoren (zoals borderline-tumoren).
2. Eerder (binnen 5 jaar) of gelijktijdig met andere maligniteiten, de lokale tumoren die zijn genezen (zoals basaalcelkanker, plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, baarmoederhalscarcinoom in situ, borstcarcinoom in situ, enz.) en borstkanker die niet langer dan 3 jaar na een radicale operatie is teruggekomen, is uitgesloten.
3. Lokaal recidief is geschikt voor patiënten die een operatie ondergaan.
4. Eerdere radiotherapie van de buik en het bekken.
5. Als ze in het verleden immunotherapie hebben gekregen, zijn dit onder meer immuun-checkpoint-remmers (zoals PD-1 CTLA-4 bispecifiek monoklonaal antilichaam, die eerder gebruik van PD-1- of PD-L1-mabs mogelijk maken), immuun-checkpoint-agonisten (zoals ICOS, CD40-, CD137-, GITR-, OX40-antilichamen, enz.) en immuunceltherapieën voor elk van de mechanismen van tumorimmuniteit.
6. Patiënten van wie bekend was dat ze allergisch waren voor een van de bestanddelen van een onderzoeksgeneesmiddel, een voorgeschiedenis hadden van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen en waarvan bekend was dat ze definitief waren gestopt met het relevante therapeutische medicijn, konden niet worden geïncludeerd.
7. Deelgenomen aan de behandeling van een experimenteel medicijn of een experimenteel apparaat gebruikt binnen 4 weken vóór de eerste onderzoekstoediening.
8. Eén week vóór de eerste dosis (of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is) werd een krachtige of intermediaire CYP3A4-remmer, een P-gp- of een BCRP-remmer ontvangen.
9. De laatste systemische antitumortherapie, inclusief chemotherapie, bevacizumab of zijn bioanalogen, werd binnen 3 weken vóór de eerste dosis gegeven, en antitumorhormoontherapie werd binnen 2 weken vóór de eerste dosis gegeven. Niet-doellaesies werden behandeld met palliatieve lokale therapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis Hapten-therapie ontvangen (zoals interleukine, interferon en thymosine, exclusief Il-11 voor trombocytopenie) binnen 2 weken vóór de eerste dosis; Binnen 1 week vóór de eerste toediening had zij Chinese kruidengeneesmiddelen of een Chinees patentgeneesmiddel met antitumorindicatie gekregen.
10. Gebruik van systemische glucocorticoïden of andere immunosuppressiva binnen één week vóór de initiële toediening, systemische glucocorticoïden (d.w.z. niet meer dan 10 mg prednison per dag of een gelijkwaardige dosis van een ander glucocorticoïd) waarbij geen neusspray, inhalatie of andere route is inbegrepen. Lokale glucocorticoïden of fysiologische doses, zorgen voor symptomen van kortademigheid als gevolg van ziekten zoals chronische obstructieve longziekte, en tijdelijk gebruik van glucocorticoïden voor allergiepreventie.
11. Het levende vaccin werd binnen 30 dagen na de eerste dosis toegediend, of was gepland voor de duur van het onderzoek.
12. Heeft een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen twee jaar systemische behandeling vereist (zoals het gebruik van ziektemodificerende medicijnen, corticosteroïden, immunosuppressieve therapie), vervangingstherapie (zoals thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) is niet toegestaan beschouwd als een systemische behandeling.
13. Actieve of voorgeschiedenis van een goed gedefinieerde inflammatoire darmziekte zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree.
14. Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, HIV-antilichaampositief, huidig ​​langdurig gebruik van systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva.
15. Patiënten met bekende actieve tuberculose (tbc) en vermoedelijke actieve tuberculose moeten door middel van klinisch onderzoek worden uitgesloten.
16. Bekende actieve syfilisinfectie.
17. Bekende geschiedenis van orgaantransplantaties en hematopoietische stamceltransplantaties.
18. Voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonie, interstitiële longziekte die systemische behandeling met glucocorticoïden vereist, of huidige aanwezigheid van niet-infectieuze pneumonie.
19. Een ernstige infectie vond plaats binnen 4 weken vóór de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot complicaties, sepsis of ernstige longontsteking waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk was; Actieve infectie (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of C) die binnen 2 weken vóór de eerste dosis systemische anti-infectieuze therapie heeft gekregen.
20. Onbehandelde proefpersonen met actieve hepatitis B (HBsAg-positief en HBV-DNA > 1000 kopieën/ml (200 IE/ml of boven de onderste detectielimiet, welke van de twee het hoogst is) moesten anti-hbv-therapie krijgen tijdens de onderzoeksbehandeling voor mensen met hepatitis B; en actieve hepatitis C-patiënten (HCV-antilichaampositief en HCV-rna-niveaus boven de onderste detectielimiet).
21. Degenen die binnen 30 dagen vóór de eerste dosis een grote chirurgische ingreep of een groot trauma hebben ondergaan, of die binnen 30 dagen na de eerste dosis een groot chirurgisch plan hadden (naar goeddunken van de onderzoeker); Kleine lokale procedures (exclusief centrale veneuze katheterisatie via perifere venapunctie en intraveneuze poortimplantatie) werden binnen 3 dagen vóór de eerste dosis uitgevoerd.
22. Bekende aanwezigheid van metastasen van het centrale zenuwstelsel, meningeale metastasen, metastasen van het ruggenmerg of compressie.
23. Personen met klinische symptomen of herhaalde drainage van pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites.
24. Er zijn momenteel ongecontroleerde comorbiditeiten, deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, symptomatisch hartfalen (graad 2 of hoger volgens de functionele klasse van de New York Heart Association), instabiele angina pectoris, acute myocardiale ischemie, slecht gecontroleerde aritmieën, gedecompenseerde cirrose, nefrotisch syndroom, ongecontroleerde stofwisselingsstoornissen, ernstige actieve maagzweren of gastritis, psychiatrische/sociale aandoeningen die het vermogen van proefpersonen om aan onderzoeksvereisten te voldoen kunnen beperken of hun vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven kunnen beïnvloeden.
25. Ongecontroleerde hypertensie, systolische bloeddruk > 140 mmhg of diastolische bloeddruk > 90 mmhg na optimale medische behandeling, voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
26. Voorgeschiedenis van myocarditis, cardiomyopathie en kwaadaardige aritmie. Instabiele angina, myocardinfarct, hartfalen of vaatziekten (zoals een gescheurd aorta-aneurysma) waarvoor ziekenhuisopname binnen 12 maanden na de eerste dosis vereist is, of andere hartlaesies (zoals slecht gecontroleerde aritmieën, myocardiale ischemie) die de veiligheidsevaluatie kunnen beïnvloeden van het onderzoeksgeneesmiddel.
27. Slokdarmvarices, ernstige zweren, niet-genezen wonden, gastro-intestinale perforatie, abdominale fistel, gastro-intestinale obstructie, intra-abdominaal abces, acute gastro-intestinale bloeding, uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke of uitgebreide colectomie met chronische diarree), de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree.
28. Elke arteriële trombo-embolische gebeurtenis, NCI CTCAE versie 5.0 graad 3 of hoger, veneuze trombo-embolie, voorbijgaande cerebrale ischemie of cerebrovasculair accident vond plaats binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.
29. Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 1 maand na de eerste dosis.
30. Patiënten met enig teken van bloeding, ongeacht de ernst; patiënten met een bloeding of bloeding ≥ CTCAE-graad 3 binnen 4 weken vóór de eerste dosis.
31. Huidige beeldvorming of klinische manifestaties van gastro-intestinale obstructie, inclusief onvolledige obstructie.
32. Ernstige neiging tot bloeden of coagulopathie, of het ontvangen van trombolytische therapie. Aspirine (> 325 mg per dag) of dipyrimidine, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol worden momenteel gebruikt of zijn onlangs gebruikt (binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) en anticoagulantia waarbij de INR moet worden gecontroleerd (zoals warfarine).
33. Beeldvorming toonde aan dat de tumor belangrijke bloedvaten had omsingeld of binnengedrongen, of dat het zeer waarschijnlijk was dat deze belangrijke bloedvaten zou binnendringen en fatale massale bloedingen zou veroorzaken tijdens het vervolgonderzoek, compressie van de superieure vena cava, inferieure vena cava of invasie van de vena cava. hart.
34. De toxiciteiten van eerdere antitumortherapie verdwenen niet, gedefinieerd als toxiciteiten die niet terugkeerden naar graad 0 of 1 van NCI CTCAE versie 5.0, of niveaus gespecificeerd in de inclusie-/uitsluitingscriteria; Behalve voor alopecia en gevolgen van neurotoxiciteit gerelateerd aan eerdere platinatherapie. Voor proefpersonen die een onomkeerbare toxiciteit ontwikkelen en waarvan niet wordt verwacht dat deze zal verergeren na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (EG, gehoorverlies), kan dit na overleg met de medische onderzoeker in het onderzoek worden opgenomen.
35. Lokale of systemische ziekte veroorzaakt door een niet-kwaadaardige tumor, of ziekte of symptomen secundair aan de tumor, en kan leiden tot een hoger medisch risico en/of onzekerheid bij de evaluatie van de overleving; Zoals leukemoïdereactiekanker (aantal witte bloedcellen> 20 × 10 ^ 9 L), cachexie (bekend als gewichtsverlies van meer dan 10% 3 maanden vóór screening), enz.
36. Bekende geschiedenis van psychische aandoeningen, middelenmisbruik, alcohol- of drugsmisbruik.
37. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. De aanwezigheid van een ziekte, behandeling of laboratoriumafwijking in het verleden of heden kan de resultaten van het onderzoek verwarren, de deelname van de deelnemer aan het onderzoek beïnvloeden of niet in het beste belang van de deelnemer zijn.