En undersøgelse af QL1706 (et anti-PD-1/CTLA-4 kombineret antistof) kombineret med albuminbundet paclitaxel og bevacizumab til behandling af platinresistent tilbagevendende ovariecancer

Inklusionskriterier:

1. Frivillig underskrift af en skriftlig ICF.
2. Alder ≥18 år, ≤75 år, kvinde.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fysisk konditionsscore var 0 eller 1.
4. Forventet overlevelse ≥3 måneder.
5. Histologisk eller cytologisk bekræftet epitelial ovariecancer, æggeledercancer eller primær peritoneal cancer.
6. Patienter med platinresistent tilbagevendende ovariecancer (inklusive æggeleder- og peritonealcancer) blev defineret som progression inden for 6 måneder efter platinbaseret kemoterapi.
7. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1, og denne læsion er modtagelig for gentagne nøjagtige målinger i henhold til RECIST v1.1. Læsioner, der har modtaget strålebehandling, kan betragtes som mållæsioner, hvis de er klart fremadskridende og målbare på baggrund af billeddiagnostik.

8. Bestemmelse af god organfunktion gennem følgende krav:

   A) hæmatologi (ingen blodkomponent- og cellevækstfaktorstøttebehandling blev brugt i 7 dage før studiestart):

   I. ANC ≥1,5 × 109 L (1.500 MM3) i absolut neutrofil; II. Blodpladeantal ≥100 × 109/L (100.000/MM3); III. Hæmoglobin ≥90 g/L.

   B) nyrer:

   I. Kreatininclearance * (CrCl) beregnet værdi ≥50 mL/min.

   * CrCl (Cockcroft-gault formel) vil blive beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formel CrCL (mL/min) = [(140-alder) × vægt (kg) × f ]/(SCR (mg/dL) × 72) F = 0,85; SCR = serum kreatinin. II. Urinprotein < 2 + eller 24 h (h) urinproteinkvantificering < 1,0 g.

   C) lever:

   I. Serum total bilirubin (TBil) ≤1,5 × ULN II. AST og ALT ≤2,5 × ULN III. Alb (Alb)≥28GL

   D) koagulationsfunktion:

   I. International standard ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT)≤1,5 × ULN.

   E) hjertefunktion:

   I. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)≥50 %.

9. En fertil kvinde skal have en urin- eller serumgraviditetstest inden for 3 dage før den første dosis (hvis resultatet af uringraviditetstesten ikke kan bekræftes som negativt, er en serumgraviditetstest påkrævet, alt efter hvad der er serumgraviditetsresultatet), og resultaterne var negative. Hvis en fertil kvindelig forsøgsperson har sex med en usteriliseret mandlig partner, skal forsøgspersonen anvende en acceptabel præventionsmetode fra begyndelsen af ​​screeningsprocessen, der skal også gives samtykke til den præventionsmetode, der anvendes før dens fortsatte brug i 120 dage efter. den sidste administration af undersøgelseslægemidlet; seponering af prævention efter dette tidspunkt bør drøftes med investigator.
10. Forsøgspersonerne var villige og i stand til at overholde tidsplanen for besøg, behandlingsprotokoller, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Ovariecancer af ikke-epitelial oprindelse, æggelederkræft, primær peritoneal cancer (såsom kimcelletumorer) og lav-maligne potentielle ovarietumorer (såsom borderlinetumorer).
2. Tidligere (inden for 5 år) eller samtidig med andre maligne sygdomme, de lokale tumorer, der er blevet helbredt (såsom basalcellehudkræft, pladecellekræft, overfladisk blærekræft, livmoderhalskræft in situ, brystcarcinom in situ osv.) og brystkræft, der ikke er vendt tilbage i mere end 3 år efter radikal operation, er udelukket.
3. Lokalt recidiv er velegnet til patienter, der skal opereres.
4. Tidligere strålebehandling af mave og bækken.
5. Havde modtaget immunterapi i fortiden, omfatter disse immun-checkpoint-hæmmere (såsom PD-1 CTLA-4 bispecifikt monoklonalt antistof, som tillader tidligere brug af PD-1- eller PD-L1-mabs), immun-checkpoint-agonister (såsom ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antistoffer osv.), og immuncelleterapier for enhver af tumorimmunitetsmekanismerne.
6. Patienter, der var kendt for at være allergiske over for en hvilken som helst komponent i ethvert forsøgslægemiddel, havde en historie med alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer og var kendt for at have seponeret det relevante terapeutiske lægemiddel permanent, kunne ikke tilmeldes.
7. Deltog i behandlingen af ​​et eksperimentelt lægemiddel eller brugte en eksperimentel enhed inden for 4 uger før den første undersøgelsesadministration.
8. En uge før den første dosis (eller 5 lægemiddelhalveringstider, alt efter hvad der er længere) blev en potent eller mellemliggende CYP3A4-hæmmer, en P-gp eller en BCRP-hæmmer modtaget.
9. Sidste systemisk antitumorbehandling, inklusive kemoterapi, bevacizumab eller dets bioanaloger, blev givet inden for 3 uger før den første dosis, og antitumorhormonbehandling blev givet inden for 2 uger før den første dosis Ikke-mållæsioner blev behandlet med palliativ lokal terapi inden for 2 uger før den første dosis Modtog Hapten-behandling (såsom interleukin, interferon og thymosin, ikke inklusive Il-11 for trombocytopeni) inden for 2 uger før den første dosis; Inden for 1 uge før den første administration havde hun modtaget kinesisk urtemedicin eller kinesisk patentmedicin med antitumorindikation.
10. Anvendelse af systemisk glukokortikoid eller andet immunsuppressivt lægemiddel inden for en uge før indledende administration, systemisk glukokortikoid (dvs. ikke mere end 10 mg daglig prednison eller tilsvarende dosis af andet glukokortikoid), som ikke inkluderer næsespray, inhalation eller andre lokale glukokortikoiddoser eller fysiologiske doser, tillader symptomer på dyspnø på grund af sygdomme såsom kronisk obstruktiv lungesygdom og midlertidig brug af glukokortikoid til forebyggelse af allergi.
11. Den levende vaccine blev indgivet inden for 30 dage efter den første dosis, eller var planlagt under undersøgelsens varighed.
12. Har en aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste to år (såsom brug af sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroid, immunsuppressiv terapi), erstatningsterapi (såsom thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid mod binyre- eller hypofyseinsufficiens) er ikke betragtes som en systemisk behandling.
13. Aktiv eller tidligere historie med en veldefineret inflammatorisk tarmsygdom såsom Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kronisk diarré.
14. Anamnese med immundefekt, HIV-antistofpositive, nuværende langtidsbrug af systemisk kortikosteroid eller andre immunsuppressive midler.
15. Personer med kendt aktiv tuberkulose (TB) og mistænkt aktiv tuberkulose bør udelukkes ved klinisk undersøgelse.
16. Kendt aktiv syfilisinfektion.
17. Kendt historie med organtransplantationer og hæmatopoietiske stamcelletransplantationer.
18. Tidligere anamnese med ikke-infektiøs pneumoniinterstitiel lungesygdom, der kræver systemisk glukokortikoidbehandling eller nuværende tilstedeværelse af ikke-infektiøs lungebetændelse.
19. Alvorlig infektion forekom inden for 4 uger før den første dosis, inklusive men ikke begrænset til komplikationer, sepsis eller svær lungebetændelse, der kræver hospitalsindlæggelse; Aktiv infektion (undtagen antiviral behandling mod hepatitis B eller C), som har modtaget systemisk anti-infektionsbehandling inden for 2 uger før den første dosis.
20. Ubehandlede forsøgspersoner med aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv og HBV-DNA > 1000 kopier/ml (200 IE/ml eller over den nedre detektionsgrænse, alt efter hvad der er højere) skulle modtage anti-hbv-behandling under undersøgelsesbehandlingen for dem med hepatitis B; og aktive hepatitis C-personer (HCV-antistofpositive og HCV-rna-niveauer over den nedre detektionsgrænse).
21. De, der havde et større kirurgisk indgreb eller et større traume inden for 30 dage før den første dosis, eller som havde en større kirurgisk plan inden for 30 dage efter den første dosis (efter investigatorens skøn); Mindre lokale procedurer (eksklusive central venekateterisering via perifer venepunktur og intravenøs portimplantation) blev udført inden for 3 dage før den første dosis.
22. Kendt tilstedeværelse af metastaser i centralnervesystemet, meningeale metastaser, rygmarvsmetastaser eller kompression.
23. Personer med kliniske symptomer eller gentagen dræning af pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites.
24. Der er i øjeblikket ukontrollerede komorbiditeter, disse omfatter, men er ikke begrænset til, symptomatisk hjertesvigt (grad 2 eller højere ifølge New York Heart Association funktionsklasse), ustabil angina, akut myokardieiskæmi, dårligt kontrollerede arytmier, dekompenseret cirrhose, nefrotisk syndrom, ukontrollerede stofskifteforstyrrelser, alvorlig aktiv mavesårsygdom eller gastritis, psykiatriske/sociale tilstande, der kan begrænse forsøgspersoners mulighed for at overholde forskningskrav eller påvirke deres mulighed for at give skriftligt informeret samtykke.
25. Ukontrolleret hypertension, systolisk blodtryk > 140 mmhg eller diastolisk blodtryk > 90 mmhg efter optimal medicinsk behandling, anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
26. Tidligere historie med myocarditis, kardiomyopati og ondartet arytmi. Ustabil angina, myokardieinfarkt, hjertesvigt eller vaskulær sygdom (såsom en bristet aortaaneurisme), der kræver hospitalsindlæggelse inden for 12 måneder efter den første dosis, eller andre hjertelæsioner (såsom dårligt kontrollerede arytmier, myokardieiskæmi), der kan påvirke sikkerhedsevalueringen af undersøgelsesmidlet.
27. Esophageal Gastriske varicer, alvorlige sår, uhelede sår, mave-tarmperforation, abdominal fistel, gastrointestinal obstruktion, intra-abdominal absces, akut gastrointestinal blødning, omfattende tarmresektion (delvis eller omfattende kolektomi med kronisk diarré), diarré, tyktarmsbetændelse.
28. Enhver arteriel tromboembolisk hændelse, NCI CTCAE version 5.0 Grad 3 eller højere, venøs tromboemboli, forbigående cerebral iskæmi eller cerebrovaskulær ulykke opstod inden for 6 måneder før den første dosis.
29. Akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 1 måned efter første dosis.
30. Patienter med ethvert tegn på blødende konstitution, uanset sværhedsgrad; patienter med en hvilken som helst blødning eller blødningshændelse ≥ CTCAE grad 3 inden for 4 uger før den første dosis.
31. Aktuel billeddannelse eller kliniske manifestationer af gastrointestinal obstruktion, herunder ufuldstændig obstruktion.
32. Alvorlig blødningstendens eller koagulopati, eller får trombolytisk behandling. Aspirin (> 325 mg dagligt) eller dipyrimidin, ticlopidin, clopidogrel og Cilostazol bruges i øjeblikket eller er blevet brugt for nylig (inden for 10 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) og antikoagulantia, der kræver monitorering af INR (såsom Warfarin).
33. Billeddiagnostik viste, at tumoren havde omgivet eller invaderet vigtige blodkar, eller at den med stor sandsynlighed ville invadere vigtige blodkar og forårsage dødelig massiv blødning under opfølgningsundersøgelsen, kompression af den øvre vena cava, inferior vena cava eller invasion af hjerte.
34. Toksiciteter fra tidligere antitumorbehandling forsvandt ikke, defineret som toksiciteter, der ikke vendte tilbage til grad 0 eller 1 af NCI CTCAE version 5.0, eller niveauer specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne; Bortset fra alopeci og følgesygdomme af neurotoksicitet relateret til tidligere platinbehandling. For forsøgspersoner, som udvikler irreversibel toksicitet og ikke forventes at forværres efter administration af undersøgelseslægemidlet (EG, høretab), kan det inkluderes i undersøgelsen efter samråd med lægen.
35. Lokal eller systemisk sygdom forårsaget af en ikke-malign tumor eller sygdom eller symptomer sekundært til tumoren og kan føre til højere medicinsk risiko og/eller usikkerhed i evalueringen af ​​overlevelse; Såsom leukemreaktionskræft (antal hvide blodlegemer > 20 × 10 ^ 9 L), kakeksi (kendt som vægttab på mere end 10% 3 måneder før screening) osv.
36. Kendt historie med psykisk sygdom, stofmisbrug, alkohol- eller stofmisbrug.
37. Kvinder, der er gravide eller ammer. Tilstedeværelsen af ​​enhver sygdom, behandling eller laboratorieabnormitet i fortiden eller nutiden kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, påvirke deltagerens deltagelse i undersøgelsen eller måske ikke være i deltagerens bedste interesse.