Eine Studie zu QL1706 (einem kombinierten Anti-PD-1/CTLA-4-Antikörper) in Kombination mit Albumin-gebundenem Paclitaxel und Bevacizumab bei der Behandlung von platinresistentem rezidivierendem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Unterzeichnung eines schriftlichen ICF.
2. Alter ≥18 Jahre, ≤75 Jahre, weiblich.
3. Der körperliche Fitnesswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) betrug 0 oder 1.
4. Erwartetes Überleben ≥3 Monate.
5. Histologisch oder zytologisch bestätigter epithelialer Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primärer Peritonealkrebs.
6. Patienten mit platinresistentem rezidivierendem Eierstockkrebs (einschließlich Eileiter- und Peritonealkrebs) wurden als Progression innerhalb von 6 Monaten nach einer platinbasierten Chemotherapie definiert.
7. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1, und diese Läsion ist für wiederholte genaue Messungen gemäß RECIST v1.1 geeignet. Läsionen, die einer Strahlentherapie unterzogen wurden, können als Zielläsionen angesehen werden, wenn sie eindeutig progredient und bildgebend messbar sind.

8. Feststellung einer guten Organfunktion anhand folgender Anforderungen:

   A) Hämatologie (vor Beginn der Studie wurde 7 Tage lang keine Therapie mit Blutbestandteilen und Zellwachstumsfaktoren angewendet):

   I. ANC ≥1,5 × 109 L (1.500 MM3) im absoluten Neutrophilen; II. Thrombozytenzahl ≥100 × 109/L (100.000/MM3); III. Hämoglobin ≥90 g/L.

   B) Nieren:

   I. Kreatinin-Clearance * (CrCl) berechneter Wert ≥50 ml/min

   * CrCl (Cockcroft-Gault-Formel) wird anhand der Cockcroft-Gault-Formel berechnet: CrCL (ml/min) = [(140-Alter) × Gewicht (kg) × f ]/(SCR (mg/dl) × 72) F = 0,85; SCR = Serumkreatinin. II. Urinprotein < 2 + oder 24 h (h) Urinproteinquantifizierung < 1,0 g.

   C) Leber:

   I. Gesamtbilirubin im Serum (TBil) ≤ 1,5 × ULN II. AST und ALT ≤2,5 × ULN III. Alb (Alb)≥28GL

   D) Gerinnungsfunktion:

   I. Internationales Standardverhältnis (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

   E) Herzfunktion:

   I. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

9. Bei einer fruchtbaren weiblichen Person muss innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis ein Urin- oder Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden (wenn das Ergebnis des Urinschwangerschaftstests nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich, je nachdem, welches Ergebnis die Serumschwangerschaft ist) und die Die Ergebnisse waren negativ. Wenn eine fruchtbare weibliche Versuchsperson Geschlechtsverkehr mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner hat, muss die Versuchsperson von Beginn des Screening-Prozesses an eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden. Außerdem muss der verwendeten Verhütungsmethode vor ihrer weiteren Anwendung für 120 Tage danach zugestimmt werden die letzte Verabreichung des Studienmedikaments; Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit dem Prüfer besprochen werden.
10. Die Probanden waren bereit und in der Lage, die geplanten Besuche, Behandlungsprotokolle, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Eierstockkrebs nicht-epithelialen Ursprungs, Eileiterkrebs, primärer Peritonealkrebs (z. B. Keimzelltumoren) und Eierstocktumoren mit geringem bösartigem Potenzial (z. B. Borderline-Tumoren).
2. Vorherige (innerhalb von 5 Jahren) oder gleichzeitig mit anderen bösartigen Erkrankungen, die lokalen Tumoren, die geheilt wurden (wie Basalzell-Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Zervixkarzinom in situ, Brustkarzinom in situ usw.) und Brustkrebs, der nach einer radikalen Operation länger als 3 Jahre nicht wieder aufgetreten ist, ist ausgeschlossen.
3. Lokalrezidive eignen sich für Patienten, die sich einer Operation unterziehen.
4. Vorherige Strahlentherapie des Bauches und Beckens.
5. Hatte in der Vergangenheit eine Immuntherapie erhalten, dazu gehören Immun-Checkpoint-Inhibitoren (wie der bispezifische monoklonale Antikörper PD-1 CTLA-4, der die vorherige Verwendung von PD-1- oder PD-L1-mabs ermöglicht), Immun-Checkpoint-Agonisten (wie ICOS, CD40-, CD137-, GITR-, OX40-Antikörper usw.) und Immunzelltherapien für alle Mechanismen der Tumorimmunität.
6. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie gegen einen Bestandteil eines Prüfpräparats allergisch sind, die in der Vergangenheit eine schwere Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper hatten und von denen bekannt ist, dass sie das entsprechende therapeutische Arzneimittel dauerhaft abgesetzt haben, konnten nicht aufgenommen werden.
7. Teilnahme an der Behandlung eines experimentellen Arzneimittels oder Verwendung eines experimentellen Geräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienverabreichung.
8. Eine Woche vor der ersten Dosis (oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) wurde ein wirksamer oder mittelschwerer CYP3A4-Inhibitor, ein P-gp- oder ein BCRP-Inhibitor verabreicht.
9. Die letzte systemische Antitumortherapie, einschließlich Chemotherapie, Bevacizumab oder seiner Bioanaloga, wurde innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis verabreicht, und eine Antitumorhormontherapie wurde innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis verabreicht. Nichtzielläsionen wurden mit einer palliativen lokalen Therapie behandelt innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis. Hapten-Therapie (wie Interleukin, Interferon und Thymosin, ausgenommen Il-11 gegen Thrombozytopenie) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erhalten; Innerhalb einer Woche vor der ersten Verabreichung erhielt sie chinesische Kräutermedizin oder chinesische Patentmedizin mit Antitumor-Indikation.
10. Verwendung von systemischem Glukokortikoid oder einem anderen immunsuppressiven Arzneimittel innerhalb einer Woche vor der ersten Verabreichung, systemischem Glukokortikoid (d. h. nicht mehr als 10 mg Prednison pro Tag oder eine entsprechende Dosis eines anderen Glukokortikoids), die kein Nasenspray, Inhalation oder eine andere Verabreichung von lokalem Glukokortikoid oder physiologische Dosen umfassen, berücksichtigen Symptome von Dyspnoe aufgrund von Krankheiten wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und vorübergehender Anwendung von Glukokortikoid zur Allergieprävention.
11. Der Lebendimpfstoff wurde innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis verabreicht oder war für die Dauer der Studie vorgesehen.
12. Hat in den letzten zwei Jahren eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert (z. B. Einnahme von krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln, Kortikosteroiden, immunsuppressiver Therapie), eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist nicht erforderlich gilt als systemische Behandlung.
13. Aktive oder frühere Vorgeschichte einer klar definierten entzündlichen Darmerkrankung wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischer Durchfall.
14. Vorgeschichte einer Immunschwäche, HIV-Antikörper positiv, aktuelle Langzeitanwendung von systemischen Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva.
15. Personen mit bekannter aktiver Tuberkulose (TB) und Verdacht auf aktive Tuberkulose sollten durch eine klinische Untersuchung ausgeschlossen werden.
16. Bekannte aktive Syphilis-Infektion.
17. Bekannte Vorgeschichte von Organtransplantationen und hämatopoetischen Stammzelltransplantationen.
18. Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Lungenentzündung, einer interstitiellen Lungenerkrankung, die eine systemische Glukokortikoidtherapie erfordert, oder aktuelles Vorliegen einer nichtinfektiösen Lungenentzündung.
19. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis trat eine schwere Infektion auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komplikationen, Sepsis oder schwere Lungenentzündung, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte; Aktive Infektion (ausgenommen antivirale Therapie bei Hepatitis B oder C), die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine systemische antiinfektiöse Therapie erhalten hat.
20. Unbehandelte Probanden mit aktiver Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA > 1000 Kopien/ml (200 IE/ml oder über der unteren Nachweisgrenze, je nachdem, welcher Wert höher ist) mussten während der Studienbehandlung für Hepatitis-Patienten eine Anti-HBV-Therapie erhalten B; und aktive Hepatitis-C-Patienten (HCV-Antikörper positiv und HCV-rna-Spiegel über der unteren Nachweisgrenze).
21. Diejenigen, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis einen größeren chirurgischen Eingriff oder ein schweres Trauma hatten oder die innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis einen größeren chirurgischen Eingriff hatten (nach Ermessen des Prüfarztes); Kleinere lokale Eingriffe (ausgenommen zentralvenöse Katheterisierung mittels peripherer Venenpunktion und intravenöse Portimplantation) wurden innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis durchgeführt.
22. Bekanntes Vorhandensein von Metastasen im Zentralnervensystem, Meningealmetastasen, Rückenmarksmetastasen oder Kompression.
23. Personen mit klinischen Symptomen oder wiederholter Drainage eines Pleuraergusses, Perikardergusses oder Aszites.
24. Derzeit gibt es unkontrollierte Komorbiditäten, dazu gehören unter anderem symptomatische Herzinsuffizienz (Grad 2 oder höher gemäß der Funktionsklasse der New York Heart Association), instabile Angina pectoris, akute Myokardischämie, schlecht kontrollierte Arrhythmien, dekompensierte Zirrhose, nephrotisches Syndrom, unkontrollierte Stoffwechselstörungen, schwere aktive Magengeschwüre oder Gastritis, psychiatrische/soziale Erkrankungen, die die Fähigkeit der Probanden, den Forschungsanforderungen nachzukommen, einschränken oder ihre Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, beeinträchtigen können.
25. Unkontrollierter Bluthochdruck, systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg nach optimaler medizinischer Behandlung, Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
26. Vorgeschichte von Myokarditis, Kardiomyopathie und bösartigen Arrhythmien. Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz oder Gefäßerkrankung (z. B. ein rupturiertes Aortenaneurysma), die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis erfordert, oder andere Herzläsionen (z. B. schlecht kontrollierte Arrhythmien, Myokardischämie), die die Sicherheitsbewertung beeinträchtigen können des Studienmedikaments.
27. Ösophagus-Magenvarizen, schwere Geschwüre, nicht verheilte Wunden, Magen-Darm-Perforation, Bauchfistel, Magen-Darm-Obstruktion, intraabdominaler Abszess, akute gastrointestinale Blutung, ausgedehnte Darmresektion (teilweise oder ausgedehnte Kolektomie mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischer Durchfall.
28. Jedes arterielle thromboembolische Ereignis, NCI CTCAE Version 5.0 Grad 3 oder höher, venöse Thromboembolien, vorübergehende zerebrale Ischämie oder zerebrovaskuläre Unfälle traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis auf.
29. Akute Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung innerhalb eines Monats nach der ersten Dosis.
30. Patienten mit Anzeichen einer blutenden Konstitution, unabhängig vom Schweregrad; Patienten mit einer Blutung oder einem Blutungsereignis ≥ CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
31. Aktuelle Bildgebung oder klinische Manifestationen einer gastrointestinalen Obstruktion, einschließlich unvollständiger Obstruktion.
32. Starke Blutungsneigung oder Koagulopathie oder eine thrombolytische Therapie. Aspirin (> 325 mg täglich) oder Dipyrimidin, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol werden derzeit verwendet oder wurden kürzlich verwendet (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung) sowie Antikoagulanzien, die eine Überwachung des INR erfordern (wie Warfarin).
33. Die Bildgebung zeigte, dass der Tumor wichtige Blutgefäße umschlossen oder in diese eingedrungen war, oder dass es sehr wahrscheinlich war, dass er in wichtige Blutgefäße eindrang und während der Folgestudie zu tödlichen massiven Blutungen, einer Kompression der oberen Hohlvene, einer unteren Hohlvene oder einer Invasion der Vena cava inferior führte Herz.
34. Toxizitäten aus früheren Antitumortherapien verschwanden nicht, definiert als Toxizitäten, die nicht auf Grad 0 oder 1 von NCI CTCAE Version 5.0 oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebenen Werte zurückkehrten; Mit Ausnahme von Alopezie und Folgen einer Neurotoxizität im Zusammenhang mit einer früheren Platintherapie. Bei Probanden, die eine irreversible Toxizität entwickeln und bei denen nach der Verabreichung des Studienmedikaments keine Verschlechterung zu erwarten ist (z. B. Hörverlust), kann diese nach Rücksprache mit dem medizinischen Prüfer in die Studie einbezogen werden.
35. Lokale oder systemische Erkrankung, die durch einen nicht bösartigen Tumor oder durch eine Erkrankung oder Symptome in Folge des Tumors verursacht wird und zu einem höheren medizinischen Risiko und/oder einer Unsicherheit bei der Beurteilung des Überlebens führen kann; Zum Beispiel Krebs mit leukämoider Reaktion (Anzahl weißer Blutkörperchen > 20 × 10 ^ 9 L), Kachexie (bekannt als Gewichtsverlust von mehr als 10 % 3 Monate vor dem Screening) usw.
36. Bekannte Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen, Drogenmissbrauch, Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
37. Frauen, die schwanger sind oder stillen. Das Vorliegen einer Krankheit, Behandlung oder Laboranomalie in der Vergangenheit oder Gegenwart kann die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie beeinträchtigen oder möglicherweise nicht im besten Interesse des Teilnehmers sein.