Un estudio de QL1706 (un anticuerpo combinado anti-PD-1 / CTLA-4) combinado con paclitaxel unido a albúmina y bevacizumab en el tratamiento del cáncer de ovario recurrente resistente al platino

Criterios de inclusión:

1. Firma voluntaria de un ICF escrito.
2. Edad ≥18 años, ≤75 años, mujer.
3. La puntuación de aptitud física del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fue 0 o 1.
4. Supervivencia esperada ≥3 meses.
5. Cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario confirmado histológicamente o citológicamente.
6. Los pacientes con cáncer de ovario recurrente resistente al platino (incluido el cáncer de trompas de Falopio y peritoneal) se definieron como progresión dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia basada en platino.
7. Al menos una lesión medible según RECIST v1.1, y esta lesión es susceptible de mediciones precisas repetidas según RECIST v1.1. Las lesiones que han recibido radioterapia pueden considerarse lesiones diana si son claramente progresivas y mensurables mediante imágenes.

8. Determinación del buen funcionamiento de los órganos mediante los siguientes requisitos:

   A) hematología (no se utilizó terapia de apoyo con componentes sanguíneos ni factores de crecimiento celular durante 7 días antes del inicio del estudio):

   I. RAN ≥1,5 × 109 L (1.500 MM3) en neutrófilos absolutos; II. Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L (100.000/MM3); III. Hemoglobina ≥90 g/L.

   B) riñones:

   I. Aclaramiento de creatinina * (CrCl) valor calculado ≥50 ml/min

   * CrCl (fórmula de Cockcroft-gault) se calculará utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault CrCL (mL/min) = [(140-edad) × peso (kg) × f ]/(SCR (mg/dL) × 72) F = 0,85; SCR = creatinina sérica. II. Proteína en orina < 2+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 h (h) < 1,0 g.

   C) hígado:

   I. Bilirrubina total sérica (TBil)≤1,5 × LSN II. AST y ALT ≤2,5 × LSN III. Alba (Alba)≥28GL

   D) función de coagulación:

   I. Índice estándar internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)≤1,5 × LSN.

   E) función cardíaca:

   I. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%.

9. Una mujer fértil debe someterse a una prueba de embarazo en orina o en suero dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis (si el resultado de la prueba de embarazo en orina no puede confirmarse como negativo, se requiere una prueba de embarazo en suero, cualquiera que sea el resultado de embarazo en suero), y la los resultados fueron negativos. Si una mujer fértil tiene relaciones sexuales con una pareja masculina no esterilizada, el sujeto debe usar un método anticonceptivo aceptable desde el comienzo del proceso de selección, también se debe dar consentimiento al método anticonceptivo utilizado antes de su uso continuo durante los 120 días posteriores. la última administración del fármaco del estudio; La interrupción de la anticoncepción después de este momento debe discutirse con el investigador.
10. Los sujetos estaban dispuestos y eran capaces de cumplir con el calendario de visitas, los protocolos de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de ovario de origen no epitelial, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer peritoneal primario (como los tumores de células germinales) y tumores de ovario de bajo potencial maligno (como los tumores limítrofes).
2. Previos (dentro de los 5 años) o concurrentes con otras neoplasias malignas, los tumores locales que se hayan curado (como cáncer de piel de células basales, cáncer de piel de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de mama in situ, etc.) y Se excluye el cáncer de mama que no haya recurrido durante más de 3 años después de la operación radical.
3. La recurrencia local es adecuada para pacientes sometidos a cirugía.
4. Radioterapia previa de abdomen y pelvis.
5. Si ha recibido inmunoterapia en el pasado, estos incluyen inhibidores de puntos de control inmunológico (como el anticuerpo monoclonal biespecífico PD-1 CTLA-4, que permite el uso previo de mab PD-1 o PD-L1), agonistas de puntos de control inmunológico (como ICOS, CD40, CD137, GITR, anticuerpos OX40, etc.) y terapias con células inmunitarias para cualquiera de los mecanismos de inmunidad tumoral.
6. No se pudieron inscribir a los pacientes que se sabía que eran alérgicos a cualquier componente de cualquier fármaco en investigación, que tenían antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales y que se sabía que habían discontinuado permanentemente el fármaco terapéutico correspondiente.
7. Participó en el tratamiento de un fármaco experimental o utilizó un dispositivo experimental dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del estudio.
8. Una semana antes de la primera dosis (o 5 vidas medias del fármaco, la que sea más larga), se recibió un inhibidor potente o intermedio de CYP3A4, un inhibidor de P-gp o un inhibidor de BCRP.
9. La última terapia antitumoral sistémica, incluida quimioterapia, bevacizumab o sus bioanálogos, se administró dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis, y la terapia hormonal antitumoral se administró dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis. Las lesiones no objetivo se trataron con terapia local paliativa. dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis Recibió terapia con Hapten (como interleucina, interferón y timosina, sin incluir Il-11 para la trombocitopenia) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis; Una semana antes de la primera administración, había recibido medicina herbaria china o medicina patentada china con indicación antitumoral.
10. Uso de glucocorticoides sistémicos u otros fármacos inmunosupresores dentro de la semana anterior a la administración inicial, glucocorticoides sistémicos (es decir, no más de 10 mg diarios de prednisona o dosis equivalente de otro glucocorticoide) que no incluyan aerosol nasal, inhalación u otra vía local de glucocorticoides o dosis fisiológicas, permitan síntomas de disnea debido a enfermedades como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el uso temporal de glucocorticoides para la prevención de alergias.
11. La vacuna viva se administró dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis o se planificó durante la duración del estudio.
12. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos dos años (como el uso de medicamentos modificadores de la enfermedad, corticosteroides, terapia inmunosupresora), no se requiere terapia de reemplazo (como tiroxina, insulina o corticosteroide fisiológico para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria). considerado un tratamiento sistémico.
13. Historia activa o previa de una enfermedad inflamatoria intestinal bien definida como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica.
14. Antecedentes de inmunodeficiencia, anticuerpos contra el VIH positivos, uso actual a largo plazo de corticosteroides sistémicos u otros agentes inmunosupresores.
15. Los sujetos con tuberculosis (TB) activa conocida y sospecha de tuberculosis activa deben ser excluidos mediante examen clínico.
16. Infección por sífilis activa conocida.
17. Historia conocida de trasplantes de órganos y trasplantes de células madre hematopoyéticas.
18. Historia previa de neumonía no infecciosa, enfermedad pulmonar intersticial que requiera tratamiento con glucocorticoides sistémicos o presencia actual de neumonía no infecciosa.
19. Se produjo una infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, incluidas, entre otras, complicaciones, sepsis o neumonía grave que requirió hospitalización; Infección activa (excluida la terapia antiviral para la hepatitis B o C) que haya recibido terapia antiinfecciosa sistémica dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
20. Los sujetos no tratados con hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-VHB > 1000 copias/ml (200 UI/ml o por encima del límite inferior de detección, el que sea mayor) debían recibir terapia anti-VHB durante el tratamiento del estudio para aquellos con hepatitis. B y sujetos con hepatitis C activa (anticuerpos del VHC positivos y niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección).
21. Aquellos que tuvieron un procedimiento quirúrgico mayor o un traumatismo mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, o que tuvieron un plan quirúrgico mayor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis (a discreción del investigador); Se realizaron procedimientos locales menores (excluido el cateterismo venoso central mediante venopunción periférica y la implantación de un puerto intravenoso) dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis.
22. Presencia conocida de metástasis en el sistema nervioso central, metástasis meníngeas, metástasis en la médula espinal o compresión.
23. Sujetos con síntomas clínicos o drenaje repetido de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis.
24. Actualmente existen comorbilidades no controladas, que incluyen, entre otras, insuficiencia cardíaca sintomática (grado 2 o superior según la clase funcional de la New York Heart Association), angina inestable, isquemia miocárdica aguda, arritmias mal controladas, cirrosis descompensada, síndrome nefrótico, trastornos metabólicos no controlados, úlcera péptica activa grave o gastritis, condiciones psiquiátricas/sociales que pueden limitar la capacidad de los sujetos para cumplir con los requisitos de la investigación o afectar su capacidad para brindar consentimiento informado por escrito.
25. Hipertensión no controlada, presión arterial sistólica > 140 mmhg o presión arterial diastólica > 90 mmhg después de tratamiento médico óptimo, antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
26. Historia previa de miocarditis, miocardiopatía y arritmia maligna. Angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca o enfermedad vascular (como rotura de aneurisma aórtico) que requiera hospitalización dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis, u otras lesiones cardíacas (como arritmias mal controladas, isquemia miocárdica) que puedan afectar la evaluación de seguridad. del fármaco del estudio.
27. Várices gástricas esofágicas, úlceras graves, heridas no cicatrizadas, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, obstrucción gastrointestinal, absceso intraabdominal, hemorragia gastrointestinal aguda, resección intestinal extensa (colectomía parcial o extensa con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica.
28. Cualquier evento tromboembólico arterial, NCI CTCAE versión 5.0 Grado 3 o superior, tromboembolismo venoso, isquemia cerebral transitoria o accidente cerebrovascular ocurrió dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
29. Exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro del mes siguiente a la primera dosis.
30. Pacientes con cualquier signo de constitución hemorrágica, independientemente de su gravedad; pacientes con cualquier sangrado o evento hemorrágico ≥ CTCAE grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
31. Imágenes actuales o manifestaciones clínicas de obstrucción gastrointestinal, incluida la obstrucción incompleta.
32. Tendencia hemorrágica grave o coagulopatía, o estar recibiendo tratamiento trombolítico. Actualmente se usan o se han usado recientemente (dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio) aspirina (> 325 mg al día) o dipirimidina, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol, y anticoagulantes que requieren monitoreo del INR (como warfarina).
33. Las imágenes mostraron que el tumor había rodeado o invadido vasos sanguíneos importantes, o que era muy probable que invadiera vasos sanguíneos importantes y causara una hemorragia masiva fatal durante el estudio de seguimiento, compresión de la vena cava superior, vena cava inferior o invasión de la corazón.
34. Las toxicidades de la terapia antitumoral previa no se resolvieron, definidas como toxicidades que no regresaron al grado 0 o 1 de NCI CTCAE versión 5.0, o a los niveles especificados en los criterios de inclusión/exclusión; Excepto alopecia y secuelas de neurotoxicidad relacionadas con terapia previa con platino. Para los sujetos que desarrollan toxicidad irreversible y no se espera que empeore después de la administración del fármaco del estudio (por ejemplo, pérdida de audición), se puede incluirlo en el estudio después de consultar con el médico forense.
35. Enfermedad local o sistémica causada por un tumor no maligno, o enfermedad o síntomas secundarios al tumor, y que pueden conllevar mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia; Como el cáncer por reacción leucemoide (recuento de glóbulos blancos > 20 × 10 ^ 9 L), caquexia (conocida como pérdida de peso de más del 10% 3 meses antes del cribado), etc.
36. Historia conocida de enfermedad mental, abuso de sustancias, abuso de alcohol o drogas.
37. Mujeres que estén embarazadas o amamantando. La presencia de cualquier enfermedad, tratamiento o anomalía de laboratorio en el pasado o en el presente puede confundir los resultados del estudio, afectar la participación del participante en el estudio o puede no ser lo mejor para el participante.