Uno studio su QL1706 (un anticorpo combinato anti-PD-1/CTLA-4) combinato con Paclitaxel legato all'albumina e Bevacizumab nel trattamento del cancro ovarico ricorrente resistente al platino

Criterio di inclusione:

1. Firma volontaria di un ICF scritto.
2. Età ≥18 anni, ≤75 anni, femmina.
3. Il punteggio di idoneità fisica dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) era 0 o 1.
4. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.
5. Cancro ovarico epiteliale, cancro delle tube di Falloppio o cancro peritoneale primario confermato istologicamente o citologicamente.
6. Le pazienti con cancro ovarico ricorrente resistente al platino (compresi cancro delle tube di Falloppio e peritoneale) sono state definite come progressione entro 6 mesi dopo la chemioterapia a base di platino.
7. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1 e questa lesione è suscettibile di misurazioni accurate ripetute secondo RECIST v1.1. Le lesioni che hanno ricevuto radioterapia possono essere considerate lesioni bersaglio se sono chiaramente progressive e misurabili sulla base dell'imaging.

8. Determinazione della buona funzionalità degli organi attraverso i seguenti requisiti:

   A) ematologia (nessuna terapia di supporto con componenti del sangue e fattore di crescita cellulare è stata utilizzata per 7 giorni prima dell'inizio dello studio):

   I. ANC ≥1,5 × 109 L (1.500 MM3) nei neutrofili assoluti; II. Conta piastrinica ≥100 × 109/L (100.000/MM3) ; III. Emoglobina ≥90 g/l.

   B) reni:

   I. Valore calcolato della clearance della creatinina* (CrCl) ≥50 mL/min

   * La CrCl (formula di Cockcroft-Gault) sarà calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault CrCL (mL/min) = [(140-età) × peso (kg) × f ]/(SCR (mg/dL) × 72) F = 0,85; SCR = creatinina sierica. II. Proteine ​​urinarie < 2 + o quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 h (h) < 1,0 g.

   C) fegato:

   I. Bilirubina totale sierica (TBil) ≤1,5 ×ULN II. AST e ALT ≤2,5 × ULN III. Alb (Alb)≥28GL

   D) funzione della coagulazione:

   I. Rapporto standard internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 ×ULN.

   E) funzione cardiaca:

   I. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)≥50% .

9. Un soggetto femminile fertile deve sottoporsi a un test di gravidanza su urina o su siero entro 3 giorni prima della prima dose (se il risultato del test di gravidanza su urina non può essere confermato come negativo, è richiesto un test di gravidanza su siero, a seconda di quale sia il risultato di gravidanza su siero) e i risultati sono stati negativi. Se un soggetto di sesso femminile fertile ha rapporti sessuali con un partner maschile non sterilizzato, il soggetto deve utilizzare un metodo contraccettivo accettabile fin dall'inizio del processo di screening, inoltre deve essere dato il consenso al metodo contraccettivo utilizzato prima del suo uso continuato per 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio; l'interruzione della contraccezione dopo questo momento deve essere discussa con lo sperimentatore.
10. I soggetti erano disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i protocolli di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Cancro ovarico di origine non epiteliale, cancro delle tube di Falloppio, cancro peritoneale primario (come i tumori a cellule germinali) e tumori ovarici a basso potenziale di malignità (come i tumori borderline).
2. Precedenti (entro 5 anni) o concomitanti con altre neoplasie maligne, i tumori locali che sono stati curati (come il cancro della pelle basocellulare, il cancro della pelle a cellule squamose, il cancro superficiale della vescica, il carcinoma della cervice in situ, il carcinoma della mammella in situ, ecc.) e Sono esclusi i tumori al seno che non si sono ripresentati per più di 3 anni dopo l'intervento radicale.
3. La recidiva locale è adatta per i pazienti sottoposti a intervento chirurgico.
4. Precedente radioterapia dell'addome e della pelvi.
5. Hanno ricevuto immunoterapia in passato, questi includono inibitori del checkpoint immunitario (come l'anticorpo monoclonale bispecifico PD-1 CTLA-4, che consente l'uso precedente di mab PD-1 o PD-L1), agonisti del checkpoint immunitario (come ICOS, anticorpi CD40, CD137, GITR, OX40, ecc.) e terapie con cellule immunitarie per qualsiasi meccanismo dell'immunità tumorale.
6. Non è stato possibile arruolare pazienti che erano noti per essere allergici a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco sperimentale, che avevano una storia di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali e che avevano interrotto definitivamente l'assunzione del farmaco terapeutico in questione.
7. Partecipato al trattamento di un farmaco sperimentale o utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima somministrazione dello studio.
8. Una settimana prima della prima dose (o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più lunga), è stato ricevuto un inibitore potente o intermedio del CYP3A4, un inibitore della P-gp o un inibitore della BCRP.
9. L'ultima terapia antitumorale sistemica, inclusa la chemioterapia, bevacizumab o i suoi bioanaloghi, è stata somministrata entro 3 settimane prima della prima dose, e la terapia ormonale antitumorale è stata somministrata entro 2 settimane prima della prima dose. Le lesioni non bersaglio sono state trattate con terapia locale palliativa entro 2 settimane prima della prima dose. Ricetta terapia con Hapten (come interleuchina, interferone e timosina, escluso Il-11 per trombocitopenia) entro 2 settimane prima della prima dose; Entro 1 settimana prima della prima somministrazione, aveva ricevuto un medicinale erboristico cinese o una medicina brevettata cinese con indicazione antitumorale.
10. Uso di glucocorticoidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori entro una settimana prima della somministrazione iniziale, glucocorticoidi sistemici (ad es. non più di 10 mg al giorno di prednisone o dose equivalente di altri glucocorticoidi) che non includono spray nasale, inalazione o altre vie di glucocorticoidi locali o dosi fisiologiche, consentono sintomi di dispnea dovuti a malattie come la broncopneumopatia cronica ostruttiva e l'uso temporaneo di glucocorticoidi per la prevenzione delle allergie.
11. Il vaccino vivo è stato somministrato entro 30 giorni dalla prima dose oppure era previsto per la durata dello studio.
12. Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi due anni (come l'uso di farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi, terapia immunosoppressiva), una terapia sostitutiva (come tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non considerato un trattamento sistemico.
13. Storia attiva o precedente di una malattia infiammatoria intestinale ben definita come il morbo di Crohn, la colite ulcerosa o la diarrea cronica.
14. Storia di immunodeficienza, positività agli anticorpi HIV, attuale uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici o altri agenti immunosoppressori.
15. I soggetti con tubercolosi attiva nota (TBC) e sospetta tubercolosi attiva devono essere esclusi mediante esame clinico.
16. Infezione attiva nota di sifilide.
17. Storia nota di trapianti di organi e trapianti di cellule staminali emopoietiche.
18. Anamnesi precedente di polmonite non infettiva, malattia polmonare interstiziale che richiede terapia sistemica con glucocorticoidi o presenza attuale di polmonite non infettiva.
19. Si è verificata un'infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose, incluse ma non limitate a complicazioni, sepsi o polmonite grave che ha richiesto il ricovero in ospedale; Infezione attiva (esclusa la terapia antivirale per l'epatite B o C) che ha ricevuto terapia antinfettiva sistemica entro 2 settimane prima della prima dose.
20. Ai soggetti non trattati con epatite B attiva (HBsAg positivo e HBV-DNA > 1.000 copie/ml (200 UI/ml o superiore al limite inferiore di rilevamento, a seconda di quale sia il più alto) era richiesto di ricevere una terapia anti-hbv durante il trattamento in studio per i soggetti affetti da epatite. B; e soggetti con epatite C attiva (positivi agli anticorpi HCV e livelli di HCV-rna superiori al limite inferiore di rilevamento).
21. Coloro che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o un trauma maggiore entro 30 giorni prima della prima dose o che hanno subito un piano chirurgico maggiore entro 30 giorni dalla prima dose (a discrezione dello sperimentatore); Procedure locali minori (escluso il cateterismo venoso centrale tramite puntura venosa periferica e impianto di porta endovenosa) sono state eseguite entro 3 giorni prima della prima dose.
22. Presenza nota di metastasi del sistema nervoso centrale, metastasi meningee, metastasi o compressione del midollo spinale.
23. Soggetti con sintomi clinici o drenaggio ripetuto di versamento pleurico, versamento pericardico o ascite.
24. Esistono attualmente comorbilità non controllate, tra cui, ma non limitate a, insufficienza cardiaca sintomatica (grado 2 o superiore secondo la classe funzionale della New York Heart Association), angina instabile, ischemia miocardica acuta, aritmie scarsamente controllate, cirrosi scompensata, sindrome nefrosica, disturbi metabolici incontrollati, grave ulcera peptica attiva o gastrite, condizioni psichiatriche/sociali che possono limitare la capacità dei soggetti di conformarsi ai requisiti di ricerca o influenzare la loro capacità di fornire il consenso informato scritto.
25. Ipertensione non controllata, pressione arteriosa sistolica > 140 mmhg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmhg dopo trattamento medico ottimale, storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
26. Anamnesi pregressa di miocardite, cardiomiopatia e aritmia maligna. Angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca o malattia vascolare (come la rottura di un aneurisma aortico) che richiede il ricovero ospedaliero entro 12 mesi dalla prima dose, o altre lesioni cardiache (come aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica) che possono influenzare la valutazione della sicurezza del farmaco in studio.
27. Varici gastriche esofagee, ulcere gravi, ferite non cicatrizzate, perforazione gastrointestinale, fistola addominale, ostruzione gastrointestinale, ascesso intra-addominale, sanguinamento gastrointestinale acuto, resezione intestinale estesa (colectomia parziale o estesa con diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica.
28. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso, grado 3 o superiore secondo NCI CTCAE versione 5.0, tromboembolia venosa, ischemia cerebrale transitoria o incidente cerebrovascolare si è verificato entro 6 mesi prima della prima dose.
29. Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 1 mese dalla prima dose.
30. Pazienti con qualsiasi segno di costituzione emorragica, indipendentemente dalla gravità; pazienti con qualsiasi sanguinamento o evento di sanguinamento ≥ grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima della prima dose.
31. Imaging attuale o manifestazioni cliniche di ostruzione gastrointestinale, inclusa l'ostruzione incompleta.
32. Grave tendenza al sanguinamento o coagulopatia o terapia trombolitica. Aspirina (> 325 mg al giorno) o dipirimidina, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo sono attualmente utilizzati o sono stati utilizzati di recente (entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio) e anticoagulanti che richiedono il monitoraggio dell'INR (come il warfarin).
33. L'imaging ha mostrato che il tumore aveva circondato o invaso vasi sanguigni importanti o che era molto probabile che invadesse vasi sanguigni importanti e causasse un sanguinamento massiccio fatale durante lo studio di follow-up, compressione della vena cava superiore, vena cava inferiore o invasione della vena cava superiore. cuore.
34. Le tossicità derivanti da una precedente terapia antitumorale non si sono risolte, definite come tossicità che non sono tornate al grado 0 o 1 dell'NCI CTCAE versione 5.0, o ai livelli specificati nei criteri di inclusione/esclusione; Fatta eccezione per alopecia e postumi di neurotossicità legati a precedente terapia con platino. I soggetti che sviluppano tossicità irreversibile e non si prevede un peggioramento dopo la somministrazione del farmaco in studio (EG, perdita dell'udito), possono essere inclusi nello studio previa consultazione con il medico legale.
35. Malattia locale o sistemica causata da un tumore non maligno, o malattia o sintomi secondari al tumore, che possono comportare un rischio medico più elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza; Come il cancro da reazione leucemoide (conta dei globuli bianchi > 20 × 10 ^ 9 L), la cachessia (nota come perdita di peso superiore al 10% 3 mesi prima dello screening), ecc.
36. Storia nota di malattia mentale, abuso di sostanze, abuso di alcol o droghe.
37. Donne incinte o che allattano. La presenza di qualsiasi malattia, trattamento o anomalia di laboratorio nel passato o nel presente può confondere i risultati dello studio, influenzare la partecipazione del partecipante allo studio o potrebbe non essere nel migliore interesse del partecipante.