Badanie QL1706 (połączonego przeciwciała anty-PD-1/CTLA-4) w połączeniu z paklitakselem związanym z albuminą i bewacyzumabem w leczeniu nawracającego raka jajnika opornego na platynę

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolne podpisanie pisemnego protokołu ICF.
2. Wiek ≥18 lat, ≤75 lat, kobiety.
3. Wynik sprawności fizycznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wyniósł 0 lub 1.
4. Oczekiwane przeżycie ≥3 miesiące.
5. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony nabłonkowy rak jajnika, rak jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej.
6. Pacjentki z nawrotowym rakiem jajnika opornym na platynę (w tym rakiem jajowodu i rakiem otrzewnej) zdefiniowano jako progresję w ciągu 6 miesięcy po chemioterapii opartej na pochodnych platyny.
7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST v1.1, przy czym zmiana ta podlega wielokrotnym dokładnym pomiarom zgodnie z RECIST v1.1. Zmiany poddane radioterapii można uznać za zmiany docelowe, jeśli mają wyraźnie postępujący charakter i są mierzalne na podstawie badań obrazowych.

8. Określenie dobrej funkcji narządów na podstawie następujących wymagań:

   A) hematologia (przez 7 dni przed rozpoczęciem badania nie stosowano terapii wspomagającej składnikami krwi ani czynnikiem wzrostu komórek):

   I. ANC ≥1,5 × 109 L (1,500 MM3) w bezwzględnych neutrofilach; II. Liczba płytek krwi ≥100 × 109/l (100 000/MM3) ; III. Hemoglobina ≥90 g/L.

   B) nerki:

   I. Klirens kreatyniny * (CrCl) obliczona wartość ≥50 mL/min

   * CrCl (wzór Cockcrofta-Gaulta) zostanie obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta CrCL (ml/min) = [(140-wiek) × masa ciała (kg) × f ]/(SCR (mg/dL) × 72) F = 0,85; SCR = kreatynina w surowicy. II. Białko w moczu < 2 + lub 24 h (h) oznaczenie ilościowe białka w moczu < 1,0 g.

   C) wątroba:

   I. Całkowita bilirubina w surowicy (TBil) ≤1,5 × ULN II. AST i ALT ≤2,5 × GGN III. Alba (Alba) ≥28GL

   D) funkcja krzepnięcia:

   I. Międzynarodowy współczynnik standardowy (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5 × GŁN.

   E) czynność serca:

   I. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%.

9. U płodnej kobiety należy wykonać test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki (jeżeli wynik testu ciążowego z moczu nie może zostać potwierdzony jako negatywny, wymagane jest wykonanie testu ciążowego z surowicy, w zależności od tego, który z nich jest wynikiem ciążowym w surowicy) oraz wyniki były negatywne. Jeżeli płodna kobieta uprawia seks z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej, musi stosować akceptowalną metodę antykoncepcji od początku badania przesiewowego, musi także wyrazić zgodę na metodę antykoncepcji stosowaną przed jej dalszym stosowaniem przez 120 dni po zakończeniu badania. ostatnie podanie badanego leku; zaprzestanie stosowania antykoncepcji po tym terminie należy omówić z badaczem.
10. Pacjenci byli chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, protokołów leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak jajnika pochodzenia nienabłonkowego, rak jajowodu, pierwotny rak otrzewnej (taki jak nowotwory zarodkowe) i nowotwory jajnika o niskim potencjale złośliwym (takie jak guzy graniczne).
2. Wcześniejsze (w ciągu 5 lat) lub współistniejące z innymi nowotworami złośliwymi, nowotwory miejscowe, które zostały wyleczone (takie jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy in situ, rak piersi in situ itp.) oraz wyklucza się raka piersi, który nie nawrócił w ciągu ponad 3 lat od radykalnej operacji.
3. Wznowa miejscowa jest odpowiednia dla pacjentów poddawanych operacji.
4. Wcześniejsza radioterapia brzucha i miednicy.
5. Osoby te otrzymały w przeszłości immunoterapię, obejmują one inhibitory punktu kontrolnego układu odpornościowego (takie jak bispecyficzne przeciwciało monoklonalne PD-1 CTLA-4, które umożliwiają wcześniejsze użycie przeciwciał monoklonalnych PD-1 lub PD-L1), agonistów punktu kontrolnego układu odpornościowego (takie jak ICOS, Przeciwciała CD40, CD137, GITR, OX40 itp.) oraz terapie komórkami odpornościowymi w celu leczenia dowolnego mechanizmu odporności nowotworowej.
6. Do badania nie mogli zostać włączeni pacjenci, o których wiadomo, że są uczuleni na którykolwiek składnik badanego leku, mieli w wywiadzie ciężką nadwrażliwość na inne przeciwciała monoklonalne i którzy trwale odstawili odpowiedni lek terapeutyczny.
7. Brał udział w leczeniu lekiem eksperymentalnym lub stosował urządzenie eksperymentalne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badania.
8. Na tydzień przed pierwszą dawką (lub 5 okresami półtrwania leku, w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) podano silny lub pośredni inhibitor CYP3A4, P-gp lub inhibitor BCRP.
9. Ostatnią ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię, bewacyzumab lub jego bioanalogi, podano w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką, a hormonalną terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką. Zmiany inne niż docelowe leczono paliatywną terapią miejscową w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką Otrzymano terapię haptenem (taką jak interleukina, interferon i tymozyna, z wyłączeniem IL-11 stosowanej w leczeniu trombocytopenii) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; W ciągu tygodnia przed pierwszym podaniem otrzymała chiński lek ziołowy lub chiński lek patentowy ze wskazaniem przeciwnowotworowym.
10. Stosowanie glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub innego leku immunosupresyjnego w ciągu tygodnia przed pierwszym podaniem, glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym (tj. nie więcej niż 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innego glikokortykosteroidu), które nie obejmują aerozolu do nosa, wziewnej lub innej drogi miejscowej glikokortykosteroidu lub dawek fizjologicznych, pozwalają na wystąpienie objawów duszności spowodowanej chorobami takimi jak przewlekła obturacyjna choroba płuc i tymczasowe stosowanie glikokortykosteroidów w profilaktyce alergii.
11. Żywą szczepionkę podano w ciągu 30 dni od pierwszej dawki lub zaplanowano na czas trwania badania.
12. Czy u pacjenta występuje aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich dwóch lat (takiego jak stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów, terapii immunosupresyjnej) lub terapii zastępczej (takiej jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) uznawany za leczenie systemowe.
13. Aktywna lub wcześniejsza dobrze określona choroba zapalna jelit, taka jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka.
14. Niedobór odporności w wywiadzie, dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi HIV, aktualne, długotrwałe stosowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub innych leków immunosupresyjnych.
15. Pacjenci ze stwierdzoną aktywną gruźlicą (TB) i podejrzeniem aktywnej gruźlicy powinni zostać wykluczeni na podstawie badania klinicznego.
16. Znane aktywne zakażenie kiłą.
17. Znana historia przeszczepów narządów i przeszczepów krwiotwórczych komórek macierzystych.
18. Niezakaźne zapalenie płuc w przeszłości, śródmiąższowa choroba płuc wymagająca ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami lub obecna obecność niezakaźnego zapalenia płuc.
19. W ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki wystąpiło ciężkie zakażenie, w tym między innymi powikłania, posocznica lub ciężkie zapalenie płuc wymagające hospitalizacji; Aktywne zakażenie (z wyjątkiem leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C), które otrzymało ogólnoustrojowe leczenie przeciwinfekcyjne w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
20. Nieleczeni pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (dodatni HBsAg i HBV-DNA > 1000 kopii/ml (200 j.m./ml lub powyżej dolnej granicy wykrywalności, w zależności od tego, która wartość jest wyższa) musieli otrzymać terapię anty-hbv podczas leczenia objętego badaniem u osób z zapaleniem wątroby B; oraz pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV i poziomy HCV-rna powyżej dolnej granicy wykrywalności).
21. Osoby, które przeszły poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki lub które miały plan poważnej operacji w ciągu 30 dni po pierwszej dawce (według uznania badacza); Drobne zabiegi miejscowe (z wyłączeniem cewnikowania żył centralnych poprzez wkłucie żyły obwodowej i wszczepienie portu dożylnego) wykonano w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki.
22. Znana obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych, przerzutów do rdzenia kręgowego lub ucisku.
23. Pacjenci z objawami klinicznymi lub powtarzającym się drenażem wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego lub wodobrzusza.
24. Obecnie występują niekontrolowane choroby współistniejące, do których należą między innymi objawowa niewydolność serca (stopień 2 lub wyższy według klasy czynnościowej New York Heart Association), niestabilna dławica piersiowa, ostre niedokrwienie mięśnia sercowego, źle kontrolowane zaburzenia rytmu, niewyrównana marskość wątroby, zespół nerczycowy, niekontrolowane zaburzenia metaboliczne, ciężka czynna choroba wrzodowa żołądka lub zapalenie błony śluzowej żołądka, schorzenia psychiczne/społeczne, które mogą ograniczać zdolność uczestników do spełnienia wymogów badawczych lub wpływać na ich zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
25. Niekontrolowane nadciśnienie, skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmhg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmhg po optymalnym leczeniu, przebyty kryzys nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa.
26. Przebyte zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia i złośliwa arytmia. Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca lub choroba naczyniowa (taka jak pęknięty tętniak aorty) wymagająca hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki lub inne zmiany w sercu (takie jak źle kontrolowane zaburzenia rytmu, niedokrwienie mięśnia sercowego), które mogą mieć wpływ na ocenę bezpieczeństwa badanego leku.
27. Żylaki przełyku, ciężkie wrzody, niezagojone rany, perforacja przewodu pokarmowego, przetoka brzuszna, niedrożność przewodu pokarmowego, ropień wewnątrzbrzuszny, ostre krwawienie z przewodu pokarmowego, rozległa resekcja jelita (częściowa lub rozległa kolektomia z przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka.
28. Wszelkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, stopień 3. lub wyższy według NCI CTCAE wersja 5.0, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, przemijające niedokrwienie mózgu lub incydent naczyniowo-mózgowy wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
29. Ostre zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 1 miesiąca od podania pierwszej dawki.
30. Pacjenci z jakimikolwiek oznakami krwawienia, niezależnie od nasilenia; u pacjentów, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie lub zdarzenie krwawiące ≥ 3. stopnia według CTCAE w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
31. Aktualne badania obrazowe lub objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego, w tym niedrożności niepełnej.
32. Ciężka skłonność do krwawień lub koagulopatia lub leczenie trombolityczne. Aspiryna (> 325 mg na dobę) lub dipirymidyna, tyklopidyna, klopidogrel i cylostazol są obecnie lub były stosowane niedawno (w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku) oraz leki przeciwzakrzepowe wymagające monitorowania INR (takie jak warfaryna).
33. Obrazowanie wykazało, że guz otaczał lub naciekał ważne naczynia krwionośne, lub że z dużym prawdopodobieństwem naciekał ważne naczynia krwionośne i powodował śmiertelne masywne krwawienie podczas badania kontrolnego, ucisk żyły głównej górnej, żyły głównej dolnej lub naciek żyły głównej dolnej serce.
34. Toksyczność wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiła, definiowana jako toksyczność, która nie powróciła do stopnia 0 lub 1 według NCI CTCAE wersja 5.0 lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia; Z wyjątkiem łysienia i następstw neurotoksyczności związanych z wcześniejszą terapią platyną. W przypadku pacjentów, u których rozwinęła się nieodwracalna toksyczność i nie przewiduje się pogorszenia stanu po podaniu badanego leku (EG, utrata słuchu), można go włączyć do badania po konsultacji z lekarzem sądowym.
35. Choroba lokalna lub ogólnoustrojowa spowodowana guzem niezłośliwym lub chorobą lub objawami wtórnymi do guza, która może prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia; Takie jak rak z reakcji białaczkowej (liczba białych krwinek > 20 × 10 ^ 9 l), kacheksja (znana jako utrata masy ciała o ponad 10% na 3 miesiące przed badaniem przesiewowym) itp.
36. Znana historia chorób psychicznych, nadużywania substancji psychoaktywnych, nadużywania alkoholu lub narkotyków.
37. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Obecność jakiejkolwiek choroby, leczenia lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych w przeszłości lub obecnie może zakłócić wyniki badania, wpłynąć na udział uczestnika w badaniu lub może nie leżeć w jego najlepszym interesie.